Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N5.

Текущий раздел: Онкология.

 

Комплексное лечение болезни Ходжкина: сравнение прогностической ценности моделей РНЦРР и GHSG.

Мельник Ю.Д.  Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ России (г. Москва).

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/melm_v5.htm

 

 

 

Оглавление:

Резюме.

Введение.

Методы.

Результаты.

 

1. Благоприятная прогностическая группа по моделям РНЦРР и GHSG.

2. Промежуточная прогностическая группа по моделям РНЦРР и GHSG.

3. Неблагоприятная прогностическая группа по моделям РНЦРР и GHSG.

4. Прогностическая ценность моделей РНЦРР и GHSG.

5. Международный прогностический индекс.

6. Снижение роли прогностических факторов при использовании оригинальных режимов химиотерапии РНЦРР.

 

Обсуждение.

Заключение.

Список литературы.

 

  

Резюме.

 

На первом этапе комплексного лечения у 524 больных с IIV стадиями болезни Ходжкина использовались стандартные режимы химиотерапии: 4-8 курсов COPP/ABVD (32,8%), MOPP/ABVD (36,2%), ABVD (17,9%), BEACOPP (13,1%). Лучевая терапия по (суб)радикальной программе проведена у 88,7% больных, локальные методики – у  11,3%.  По определяющим для моделей РНЦРР и GHSG факторам риска сформированы прогностические группы. Разница в показателях десятилетней безрецидивной выживаемости (DFS) для модели РНЦРР при благоприятном и неблагоприятном прогнозе составила 34,9%, для модели GHSG – на 10 процентов ниже (23,6). Критерии РНЦРР для благоприятного прогноза представляются более жесткими и значительно снижают количество больных с благоприятным прогнозом по сравнению с моделью GHSG. При формировании промежуточной прогностической группы критерии РНЦРР и GHSG значительно отличаются, почти половина больных меняет групповую принадлежность. Модели РНЦРР и GHSG наиболее близки при формировании неблагоприятной прогностической группы, их критерии во многом совпадают. Достоверного ухудшения прогноза по параметрам международного прогностического индекса не отмечено, в том числе и при их суммации. Единственный фактор, достоверно снижающий показатель DFS при неблагоприятном прогнозе – семь и более пораженных зон (10 DFS – 46,6%). На основании полученных данных сделан вывод о высокой прогностической значимости модели РНЦРР и выделенных в ней факторов риска. 

Ключевые слова: лимфогранулематоз, прогностические группы, комплексное лечение, факторы риска.

Перейти в оглавление статьи >>>

 

Введение.

      

На рубеже XX и XXI веков предложено иное разделение больных по прогностическим группам благодаря внедрению более интенсивных режимов лечения, прогноз заболевания поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы [4, 12].

       Германской группой по изучению лимфом Ходжкина (GHSG) и EORTC были выделены прогностически значимые факторы (1 – 6):

1.   массивное поражение средостения (МТИ>1/3).

2.   массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов).

3.   увеличение органа с его диффузной инфильтрацией.

4.   экстранодальное поражение, обозначаемое символом “Е”.

5.   вовлечение трех и более областей.

6.  увеличение СОЭ более 30 мм/час при В-стадии и более 50 мм/час - при А-стадии болезни Ходжкина (HD).

       С учетом стадии заболевания, симптомов интоксикации и выделенных факторов была построена прогностическая модель GHSG [12].

ПРОГНОЗ по GHSG

БЛАГОПРИЯТНЫЙ

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЙ

-     IAIIA стадии без факторов риска (1 – 6).

 

- IAIВ стадии с факторами риска 3 или 4.

-   IIA стадия с факторами риска 3 или 4 или 5.

-   IIB стадия с факторами риска  4 или 5.

-   IIIA стадия без факторов риска (1 – 6).

 

-   IAIВ - IIA  стадии с факторами риска 1 или 2.

-   IIB стадия с факторами риска 1 или 2 или 3.

-   IIIA стадия с факторами риска  1 или 2 или 3 или 4 или 5.

-  IIIB - IV стадии.

 

 

       Помимо этой модели для определения наиболее неблагоприятной группы больных с распространенными стадиями, для которых риск интенсивного лечения оправдан, был создан международный прогностический индекс (IPS). На основании многоцентрового исследования результатов лечения по программам MOPP (ABVD) были отобраны 7 факторов, имевших независимое прогностическое значение (мужской пол, возраст старше 45 лет, IV стадия заболевания, гемоглобин ниже 105 г/л, лейкоцитоз более 15000, лимфопения менее 8% от общего числа лейкоцитов, снижение уровня сывороточного альбумина ниже 40 г/л). При суммации этих факторов рассчитывался прогностический индекс у каждого больного. Однако в дальнейшем выяснилось, что IPS имеет значение только в условиях проведения лечения по схемам COPP и ABVD [9]. 

       Поскольку программы комплексного лечения в РНЦРР отличалась от программ GHSG объемом лучевой терапии, на основании анализа  показателей выживаемости, свободной от неудач лечения у 249 больных лимфогранулематозом с использованием химиотерапии COPP/ABVD или MOPP/ABVD и субрадикальной программы лучевой терапии создана прогностическая модель РНЦРР [3]:

ПРОГНОЗ по РНЦРР

БЛАГОПРИЯТНЫЙ

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЙ

III стадии +

1. отсутствие симптомов интоксикации.

2. отсутствие внутригрудных факторов риска.

3.  отсутствие очаговых изменений в селезенке.

4.  три и менее пораженные зоны.

5. отсутствие прочих массивно пораженных зон.

IIII(1) стадии +

1. симптомы интоксикации.

2.  4 - 6 пораженных зон.

3. массивно пораженные зоны кроме внутригрудной локализации.

4. наличие СОЭ > 40 мм/час.

5. наличие III(1) стадии заболевания или II(2) стадии (поражение пахово-подвздошных узлов).

Наличие распространенной болезни Ходжкина: III(2) и IV стадии.

 

Любая стадия + наличие:

1. внутригрудных факторов риска.

2. очаговых изменений в селезенке.

3. семи и более пораженных зон.

 

 

       Зональный принцип модели был создан для проведения лучевой терапии с поэтапным сокращением полей. В модели РНЦРР не учитывается увеличение органа с его диффузной инфильтрацией и экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемое символом “Е”, поскольку этот значимый фактор статистически перекрывается внутригрудными факторами и большим числом пораженных зон. Учет массивности поражения прочих лимфатических зон и важная прогностическая значимость критерия корневых лимфатических узлов так же являются существенным отличием двух моделей [2].     

       Существенные различия между двумя моделями требуют сравнительной оценки их прогностической ценности на значимой статистической группе с однородными видами лечения, что и явилось целью нашего исследования.

Перейти в оглавление статьи >>>

 

       Методы.

      

На первом этапе комплексного лечения у 524 больных с IIV стадиями HD использовались стандартные режимы химиотерапии: COPP/ABVD (32,8%), MOPP/ABVD (36,2%), ABVD (17,9%), BEACOPP-содержащие схемы (13,1%). Лучевая терапия по (суб)радикальной программе проведена у 88,7% больных, локальные методики – у  11,3%. 

       По определяющим для моделей РНЦРР и GHSG факторам риска сформированы прогностические группы. На одной выборке достоверно чаще диагностировался благоприятный прогноз по модели GHSG (92 и 54 пациентов соответственно). Промежуточная прогностическая группа определена у 129 больных по модели GHSG (156 – по модели РНЦРР), неблагоприятная – у 303 по модели GHSG (314 – по модели РНЦРР).

ПРОГНОЗ/МОДЕЛЬ

РНЦРР

GHSG

БЛАГОПРИЯТНЫЙ

10,3%

17,5% (p=0,03)

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ

29,8%

24,6% (p=0,1)

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЙ

59,9%

57,8% (p=1,0)

 

       Трактовка различий в терминологии между зонами и областями, а так же основные критерии их поражения, неоднократно излагалась в литературных источниках последних лет [2, 3, 4] и в данной статье мы не будем снова их перечислять.     

       Для формирования компьютерной базы данных и математической обработки был использован вариант программы Tab по методу Каплан-Мейера [1, 5, 6], разработанный совместно с отделом АСОМИ. Все математические вычисления проведены на персональном компьютере. Сравнительная оценка прогностической ценности моделей РНЦРР и GHSG проводилась по критерию безрецидивной выживаемости (DFS). 

Перейти в оглавление статьи >>>

 

       Результаты.

      

В целом из 524 пациентов HD у 128 (24,4%) отмечена различная трактовка принадлежности к прогностическим группам по критериям моделей РНЦРР и GHSG.

Перейти в оглавление статьи >>>

 

1.     Благоприятная прогностическая группа по моделям РНЦРР и GHSG.

      

Из 54 пациентов благоприятной прогностической группы РНЦРР, у 42 (73,7%) с использованием критериев GHSG прогноз не изменился. У 12 (22,2%) больных определена промежуточная прогностическая группа GHSG: у 3 за счет наличия трех областей поражения, у 9 – диффузного увеличения селезенки и печени. 

       В то же время из 92 пациентов благоприятной прогностической группы GHSG, у 54,3% по критериям модели РНЦРР определена иная прогностическая группа: у 44 – промежуточная (наличие массивно пораженных зон), у 6 – неблагоприятная за счет вовлечения в процесс корневых лимфатических узлов (hilar disease).

       Следует отметить, что критерии РНЦРР для благоприятного прогноза представляются более жесткими и значительно снижают количество больных с благоприятным прогнозом по сравнению с моделью GHSG.

Перейти в оглавление статьи >>>

 

2.       Промежуточная прогностическая группа по моделям РНЦРР и GHSG.

      

Из 156 пациентов промежуточной прогностической группы, созданной с использованием критериев РНЦРР, у 83 (53,2%) прогноз по GHSG не изменился. У 73 (46,8%) больных определена другая прогностическая группа:

- благоприятная группа по GHSG у 44 (28,2%). Не учтены критерии модели РНЦРР для промежуточного прогноза: наличие массивно пораженных зон (40 человек), II(2) стадия HD с вовлечением в процесс подвздошно-пахового лимфатического коллектора (2), ускорение СОЭ свыше 40 мм/час (2). 

- неблагоприятная группа по GHSG у 29 (18,6%). Использованы критерии IIB стадии с фактором 3 (11 человек),  IIIА – с факторами 3-5 (8), IIIB стадии (10). В модели РНЦРР III(1) А или В стадии без очаговых изменений в селезенке относятся к промежуточному прогнозу, а  факторы риска 3-5 по GHSG не учитываются.

       В то же время из 129 пациентов промежуточной прогностической группы GHSG, у 35,6% по критериям модели РНЦРР групповая принадлежность изменена: 12 (9,3%) – благоприятная (не учтены факторы 3 и 5 GHSG),  34 (27,1%) – неблагоприятная (31 – hilar disease, 2 – семь и более вовлеченных зон, 1 – IIS стадия с умеренным поражением селезенки).

       Следует отметить, что при формировании промежуточной прогностической группы критерии РНЦРР и GHSG значительно отличаются, почти половина больных меняет групповую принадлежность.

Перейти в оглавление статьи >>>

3.     Неблагоприятная прогностическая группа по моделям РНЦРР и GHSG.

      

Из 314 пациентов неблагоприятной прогностической группы РНЦРР, у 274 (87,3%) по критериям модели GHSG прогноз не изменился. У 40 (12,7%) больных определена другая прогностическая группа: благоприятная - у 6 (1,9% - hilar disease по GHSG не учитывается), промежуточная - у 34 (10,8% - критерии hilar disease, 7 и более вовлеченных зон, умеренного поражения селезенки по GHSG не рассматриваются).

       В то же время из 303 пациентов неблагоприятной прогностической группы GHSG, у 29 (9,6%) по критериям модели РНЦРР определена промежуточная прогностическая группа, поскольку в ней III(1) стадия без очаговых изменений в селезенке относятся к промежуточному прогнозу, а  факторы риска 3-5 по GHSG не учитываются.

       В целом, следует подчеркнуть, что модели РНЦРР и GHSG наиболее близки при формировании неблагоприятной прогностической группы, их критерии во многом совпадают.

Перейти в оглавление статьи >>>

      

4.     Прогностическая ценность моделей РНЦРР и GHSG.

      

Прогностическая ценность модели определяется оптимальным распределением больных по прогностическим группам. Разброс в показателях выживаемости при благоприятном и неблагоприятном прогнозе свидетельствуют об информативности прогностической модели, и чем он больше, тем модель эффективнее. Цифры выживаемости для промежуточного прогноза должны быть средними.

Безрецидивная выживаемость для благоприятных прогностических групп.

       Десятилетняя выживаемость в благоприятной прогностической группе по модели РНЦРР составила 98,1%, для модели GHSG – 89,2%.

Безрецидивная выживаемость для промежуточных прогностических групп.

       Уровень 10-летней выживаемости в промежуточной прогностической группе по модели РНЦРР - 89,2%, для модели GHSG – 85,4%.             

Безрецидивная выживаемость для неблагоприятных прогностических групп.

       Показатель 10-летней выживаемости в неблагоприятной прогностической группе по модели РНЦРР - 63,2%, для модели GHSG – 65,6%.             

Разброс в показателях безрецидивной выживаемости между благоприятным и неблагоприятным прогнозом.

       Для модели РНЦРР разница в выживаемости при благоприятном и неблагоприятном прогнозе составила 34,9%, для модели GHSG – на 10 процентов ниже (23,6).

Разброс в показателях общей опухоль специфической выживаемости между благоприятным и неблагоприятным прогнозом.

       Для модели РНЦРР разница в выживаемости при благоприятном и неблагоприятном прогнозе составила 21,8% (100 и 78,2%), для модели GHSG – 16% (96,1% и 80,1%).

       На основании полученных данных можно сделать вывод об более высокой прогностической значимости модели РНЦРР и выделенных в ней факторов риска. 

Перейти в оглавление статьи >>>

 

5.    Международный прогностический индекс.

      

Из 7 факторов IPS проверена прогностическая значимость при неблагоприятном прогнозе HD мужского пола, возраста, IV стадии заболевания, уровня гемоглобина, лейкоцитоза. Достоверного влияния на безрецидивную выживаемость факторов IPS не отмечено, в том числе и при их суммации.

       Единственным фактором, достоверно снижающим показатель DFS при неблагоприятном прогнозе, стало большое число пораженных зон: при 1 – 6 пораженных зонах 10 DFS – 71,3%, при семи и более – 46,6% (p<0,05). Многофакторный анализ позволил выявить внутри неблагоприятной прогностической группы подгруппы с низкой безрецидивной выживаемостью:

Семь и более зон +  III(2) стадия - 39% (33 пациента). 

Семь и более зон +  III(2) стадия + В-симптомы – 22% (из 26 пациентов у 11 зафиксирован рецидив).

Семь и более зон + III(2) стадия + массивное поражение средостения – 19% (из 7 пациентов у 5 диагностирован рецидив).

       Общая 10-летняя выживаемость во всех выделенных подгруппах не превышает 50-55%.

Перейти в оглавление статьи >>>

 

6.   Снижение роли прогностических факторов при использовании оригинальных режимов химиотерапии РНЦРР.

 

       Использованием 4 курсов CEA/ABVD или CHOD/ABVD и субрадикальной программы лучевой терапии с зональным сокращением полей у 94 пациентов II - IV стадии HD позволили достичь 100% 5-летней безрецидивной выживаемости в благоприятной, 96% - промежуточной и 93,8% - в неблагоприятной прогностической группе по модели РНЦРР.   

Перейти в оглавление статьи >>>  

 

       Обсуждение.

 

       В 90-е гг. на основе большого клинического материала были создана прогностическая модель GHSG, и выработка тактики лечения была поставлена в прямую зависимость от принадлежности больных к той или иной прогностической группе [4, 12, 13]. Интенсификация лекарственного компонента при уменьшении роли лучевой терапии – общепринятый в мире подход для распространенных форм HD [7, 8, 10, 11]. Учитывая больший объем лучевой терапии, в РНЦРР создана своя прогностическая модель [2]. В целом, несмотря на то, что в обеих моделях прогноз заболевания был поставлен в прямую зависимость главным образом от объема опухолевой массы, между ними отмечены существенные различия.

        Первоначально модель РНЦРР представлялась более легкой в восприятии и предпочтительней с позиции радиолога.  Зональный принцип модели был создан для проведения лучевой терапии с поэтапным сокращением полей. При дальнейшем детальном изучении моделей РНЦРР и GHSG, мы пришли к выводу об более высокой прогностической значимости модели РНЦРР и выделенных в ней факторов риска.  Включение в модель критерия поражения корневых лимфатических узлов, прочих массивно вовлеченных зон, двух подстадий при III стадии HD позволило лучше выделять группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. 

       Нельзя не отметить, что модель GHSG, в целом, достаточно эффективна в выделении неблагоприятной прогностической группы.  Широкое внедрение ее в практику благодаря активной работе Германской группы по изучению лимфом является ее несомненным достоинством.     

Перейти в оглавление статьи >>>

 

       Заключение.

 

       Тесная взаимосвязь прогностической модели и программы лечения при создании терапевтических протоколов болезни Ходжкина должна привести к дальнейшему улучшению показателей выживаемости и снижению числа поздних осложнений. Благодаря такому подходу к комплексному лечению HD, использование новых оригинальных режимов химиотерапии и поэтапного зонального сокращения полей в рамках субрадикальной программы в РНЦРР практически уровняло показатели выживаемости в разных прогностических группах.      

       Следует подчеркнуть, что публикуемые в последнее время нашим Центром сообщения не умоляют достоинства общепризнанных схем лекарственного лечения (ABVD и BEACOPP), однако разработка новых режимов остается приоритетным направлением в лечении лимфогранулематоза. С нашей точки зрения, до конца не ясна и явно приуменьшена роль лучевой терапии в рамках комплексного лечения. Дальнейшие исследования и изучение различных подходов в лечении болезни Ходжкина позволят выработать оптимальные программы, в первую очередь, для распространенного лимфогранулематоза.

Перейти в оглавление статьи >>>  

   

       Список литературы.

 

1.   Березкин Д.П., Филатов В.Н. Статистический анализ с помощью метода углового преобразования эффективности лечения больных злокачественными опухолями //  Вопр. онкол.-1985.-№1.-с.18-25.

2.    Даценко П.В. Многофакторный анализ и прогностические группы при комплексном лечении лимфогранулематоза. http: // vestnik. rncrr. ru /vestnik/ v2/ v2.htm.

3.   Даценко П.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном лечении лимфогранулематоза. Дисс. д-ра мед. Наук.-М.-2004.-235 с.

4.   Демина Е.А. Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз): современное лечение первичных больных // VI ежег. Росс. онкол. конф.-Тез. докл.-Москва.-2002.-С.49-52.

5.   Мерков А.М., Чаклин А.В. Статистическое изучение злокачественных новообразований// Метод. пособие.-Москва,1962.

6.   Cutler S.J.J., Ederer F. Maximum utilization of life table method in analyzing survival // J. Chron. Dis.- 1958.-v.8.-p.669-712.

7.   Diehl V., Stein H., Hummel M., at all. Hodgkin's lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. // Hematology (Am Soc. Hematol. Educ. Program). 2003, p. 225-247.

8.   Eich HT, Muller RP, Ansen S, at all. New therapeutic strategies for Hodgkin lymphoma in cooperation of radiation oncology and medical oncology // Rontgenpraxis, 2003, v. 55(3), p. 114-24.

9.  Hasenclever D., Diehl V. International Prognostic Score Project on Advanced Hodgkin’s disease // N. Engl. J Med., 1998, v/ 339, p. 1506 – 1514.

10.   Illes A. Treating Hodgkin's disease: for whom the more means better? // Magy Onkol., 2004, v. 48(2), p. 157-161.

11.   Josting A., Behringer K, Engert A, Diehl V. Modern pharmacotherapy of Hodgkin disease. // Internist (Berl), 2004, v. 45(1), p. 93-101.

12.   Mauch P.V, Armitage J.D., Diehl V., et all.  Hodgkin’s disease // Philadelphia.-1999.

13.   Wolf J., Diehl V. Hodgkin’s disease – pathogenesis and therapy // Ther. Umsch.- 1996.-v.53.-N.2.-p.140-146.

Перейти в оглавление статьи >>>

 

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России