Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N5.

Текущий раздел: Лучевая терапия.

 

Оптимальные суммарные очаговые дозы при комплексном лечении болезни Ходжкина: роль поэтапного зонального сокращения полей в снижении числа местных рецидивов.

Мельник Ю.Д. .  Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ России (г. Москва).

 

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/melh_v5.htm

      

Оглавление.

 

Резюме.

Введение.

Методы.

Результаты.

Обсуждение

Список литературы.

 

 

Резюме.

 

Проведен анализ местных рецидивов 419 больных I - IV стадии с 4-8 курсами химиотерапии (BEACOPP-содержащие схемы, COPP(MOPP)/ABVD,  оригинальные режимы РНЦРР (CEA/ABVD и CHOD(CHOPP)/ABVD)) и лучевой терапией. Местный рецидив достоверно чаще встречался при 7 и более пораженных зонах, 2 и более массивно пораженных зонах, III - IV стадии, в неблагоприятной прогностической группе, молодом возрасте, при смешанноклеточном и ретикулярном гистологических вариантах.

Процент местных рецидивов в непораженных областях составил 0,75: 26 Гр – 0,3%, 30 Гр – 0,8%, 36 Гр – 0,7%, 40 Гр – 0,9%, 44 Гр – 1,1% (p>0,05). Оптимальная СОД - 26 Гр.

Процент местных рецидивов в умеренно пораженных областях - 2,2:

-   частичный эффект или полная недоказанная ремиссия после химиотерапии: 30 Гр – 10,8%, 36 Гр – 4,1%, 40 Гр – 0%, 44 Гр – 0,9% (p<0,05 for 40-44 Гр). Оптимальная СОД - 40 Гр.

-   полный эффект: 30 Гр – 0%, 36 Гр – 5,1%, 40 Гр – 3,3%, 44 Гр – 0% (p>0,05). Оптимальная СОД - 30 Гр.

Процент местных рецидивов в массивно пораженных областях - 5,2:

-   ЧЭ или ПНР: 36 Гр – 8,5%, 40 Гр – 3,1%, 44 Гр – 6,1% (p>0,05). Оптимальная СОД – 44 и более Гр.

-   ПЭ: 36 Гр – 11,1%, 40 Гр – 14,3%, 44 Гр – 1,2% (p<0,05 for 44 Гр). Оптимальная СОД - 44 Гр.

Лучевая терапия с зональным сокращением полей достоверно уменьшила число местных рецидивов по сравнению со стандартной методикой с 3 до 0,7% при умеренно пораженных областях и с 7,6 до 2,5% при массивно пораженных областях. Программа лучевой терапии с поэтапным зональным сокращением полей открывает новые перспективы в лечении болезни Ходжкина. Оптимальный уровень СОД на лимфатический коллектор – 26-36 Гр, профилактической СОД – 26 Гр. Локальное облучение с помощью зонального сокращения полей – 44 и более Гр при больших остаточных образованиях.

Ключевые слова: лимфогранулематоз, местный рецидив, комплексное лечение, зональное сокращение полей. 

Перейти в оглавление статьи >>>

    

Введение.

 

       Первые сообщения об эффективном лечении болезни Ходжкина (HD) появились в начале XX века и связаны с использованием лучевой терапии [48, 49]. В 1928 году Rene Gilbert,  исходя из концепции метастазирования по лимфатическим путям, предложил облучать большими полями не только увеличенные лимфатические узлы, но и смежные с ними области [24]. Спустя четверть века этот метод был внедрен в практику V. Peters [43]. H. Kaplan впервые применил медицинский ускоритель при лечении больных с локальными стадиями HD, облучение в объеме радикальной программы позволило достичь 75% 6-летней безрецидивной выживаемости [33]. В 1965 году на международных симпозиумах по лечению болезни Ходжкина, проходивших в Париже и Нью-Йорке были приняты 2 варианта лучевой терапии: мантиевидный (крупнопольный) и многопольный. Методика мантиевидного облучения, предложенная в 1962 году H. Kaplan [33],  требует тщательной предлучевой подготовки и соответствующего технического оснащения и является несовершенной [7]. Наибольшее распространение в нашей стране получила методика многопольного облучения, ее достоинством является возможность оптимального планирования очередности облучения лимфатических коллекторов, она значительно проще и может осуществляться в любом лечебном учреждении, оснащенном дистанционными гамма-установками [7]. Применение этих программ позволило принципиально изменить отношение к HD и в начале 70-х гг. это заболевание стало потенциально излечимым (общая выживаемость с 25% возросла до 75%) [32]. В настоящее время классическая технология радикальной лучевой терапии применяется гораздо реже, хотя продолжает существовать [1].

       Если при локальных стадиях объем лучевой терапии общепринят: крупные рандомизированные исследования EORTC и GHSH рекомендуют использовать мантиевидное, реже субрадикальное облучение в рамках комплексного лечения [2, 31, 41], то при распространенной форме HD фигурируют локальные варианты облучения:

-   остаточной опухоли после лекарственной терапии [22, 46, 55, 57] и зон массивного поражения [11, 35, 37, 39, 44, 47]. В перспективных современных исследованиях с применением схем ВЕАСОРР, Stanford V проводилось облучение в этом объеме [19, 30].

-     облучение первично пораженных зон [15, 42, 55].

       Крупнопольное, и особенно (суб)тотальное облучение при распространенной HD используется редко [36, 46], хотя Prosnitz I.R. с соавторами утверждает, что применение крупнопольного варианта лучевой терапии в рамках комбинированного лечения позволяет повысить на 20% общую выживаемость [46].

       По мнению Wolf J., отразившего современные подходы терапии болезни Ходжкина, в наиболее общем виде схема лечения HD выглядит следующим образом: локальные стадии без факторов риска - лучевая терапия, больные с промежуточным прогнозом – химиолучевое лечение, распространенные стадии – интенсивная химиотерапия и локальное облучение массивных зон поражения или остаточных опухолей [54]. 

       Следует отметить, что на протяжении десятилетий основные споры вокруг лучевого компонента в комбинированном лечении ведутся вокруг целесообразного объема облучения, а не относительно суммарных очаговых доз.

       H. Kaplan впервые использовал при локальных стадиях HD высокий уровень СОД: 40-44 Гр на пораженные и 30-36 Гр на непораженные области [32, 33].

       Brincker H. и Bentzen S.M., проанализировав все опубликованные исследования с 1960 по 1990 гг., показали, что при проведении только радикальной программы лучевой терапии 95% контроль за лимфомой Ходжкина достигается для лимфатических узлов размером менее 6 см при дозе 26,5 Гр, а для лимфатических узлов более 6 см – при дозе 32,5 Гр [14].

      Низкие дозы, не превышающие 25 Гр, в рамах комплексного лечения при распространенной HD предложил в 70 гг. Prosnitz L.R. [45].

       Уменьшение СОД на зоны поражения до 36 Гр и на непораженные зоны до 20-24 Гр возможно только после применения современных схем химиотерапии и, в большинстве случаев, СОД находятся в пределах толерантности (30 Гр) для критических органов (легкое, сердце) и даже  выходят на толерантный для костного мозга уровень 20-24 Гр [9].

       В настоящее время большинство исследователей считает, что после применения современных режимов лекарственного лечения возможно снижение суммарных очаговых доз до 20–30 Гр на области поражения [17, 18, 40].

       Yelle L. и соавторы отметили, что облучение лимфатических зон в дозах, превышающих 20 Гр, позволили вдвое снизить частоту возникновения локальных рецидивов по сравнению с группой, в которой назначали суммарные дозы меньше чем 20 Гр [56].

       Loeffler M. и соавторы из GHSG опубликовали результаты комплексного лечения больных с I-III A стадиями лимфогранулематоза по протоколам HD1 - HD5, где после 4 циклов COPP/ABVD проводили субтотальное облучение лимфатических коллекторов. При отсутствии массивного поражения различий в безрецидивной выживаемости в группах с 20, 30 и 40 Гр не было [34]. В последующем группа GHSG в протоколах HD9 – HD12 применяла локальные программы лучевой терапии с СОД 30-36 Гр при наличии зон массивного поражения до начала лечения или остаточной опухоли [19, 21]. В исследованиях с использованием режима Stanford V так же проводилось облучение в дозах 30-36 Гр [30].

       По мнению Mackenzie R.G. дозы, превышающие 36 Гр должны подводиться локально и лишь на частично регрессировавшие очаги [38]. По результатам многоцентрового исследования 1750 больных, пролеченных от лимфогранулематоза в 1966 – 1986 гг., при применении суммарных очаговых доз на средостение более 38 Гр возрастает риск развития вторичных опухолей внутригрудной локализации [53].  

       В РОНЦ им. Н.Н. Блохина в рамках комплексного лечения используются СОД 30 – 36 Гр, авторы пришли к выводу, что рецидивы в зонах профилактического и лечебного облучения возникают одинаково часто и не зависят от величины дозы [3].

       Авторы из МРНЦ РАМН отмечают, что при СОД 20-30 Гр методом ускоренного гиперфракционирования дозы в рамках комплексного лечения истинных рецидивов не зарегистрировано [5]. 

       Проблема сокращения объема облучения при химиолучевом лечении HD не менее сложна, чем проблема оптимальных суммарных очаговых доз. Даже полная степень регрессии опухоли после лекарственного этапа лечения позволяет  лишь уменьшить дозу облучения, но не отказаться от лучевой терапии, поскольку в дальнейшем нередко возникает рецидив заболевания.  

       В итоговом аналитическом обзоре группа GHSG при локальном, промежуточном и распространенном лимфогранулематозе рекомендует лучевую терапию в сниженных объемах [20], а в последнем протоколе HD15 для распространенной формы HD лучевая терапия проводится только при положительных показателях PET [21].

       В то же время В. П. Харченко и соавторы, анализируя роль лучевой терапии при IV стадии болезни Ходжкина, считают, что при распространенных формах заболевания могут сохраняться принципы радикализма в объеме лучевой терапии. При достижении полной или частичной ремиссии, с резорбцией более 80% массы опухоли после лекарственного этапа, целесообразно проведение субрадикальной программы лучевой терапии [1, 6, 8].   

       Суммируя вышесказанное, следует отметить, что проблема достаточных суммарных доз и оптимальных объемов при проведении лучевой терапии окончательно не решена. Внедрение в РНЦРР методики поэтапного зонального сокращения полей (авторское свидетельство № 003106007) позволяет подводить высокие суммарные очаговые дозы без высокого риска поздних осложнений.

       Целью нашего исследования явилось изучение оптимального и достаточного уровня суммарных очаговых доз при проведении лучевой терапии в рамках комбинированного лечения HD.

Перейти в оглавление статьи >>>

      

       Методы.

 

       Из 668 больных I - IV стадии с морфологически подтвержденной HD с применением интенсивных режимов химиотерапии (BEACOPP-содержащие схем, COPP(MOPP)/ABVD,  режимов РНЦРР (CEA/ABVD и CHOD(CHOPP)/ABVD)) и лучевой терапии в исследование местных рецидивов включены 419 пациентов (62,7%). Критерии отбора – наблюдение за пролеченными больными не менее года и достижение после лекарственного этапа объективного эффекта.  Стандартная программа лучевой терапии, при которой облучение лимфатического коллектора осуществлялось одинаковыми по размеру полями в течение всего курса, проведена у 57,5%, лучевая терапия с поэтапным зональным сокращением полей – у 42,5% пациентов.  В первые годы мы сокращали размеры полей при облучении внутригрудного и шейно-надключичного коллектора. В дальнейшем клиника РНЦРР использовала принцип зонального сокращения и при лучевой терапии других областей.

       В связи с тем, что понятия области и зоны поражения неоднозначно трактовались разными исследователями, на  Международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 года было обращено внимание на различие в терминологии. Зона наиболее “малая” анатомическая единица. Наиболее часто поражаются при HD следующие лимфатические зоны:

- подчелюстная, шейная, надключичная, подключичная с двух сторон (одна область).

- подмышечная с двух сторон (соответствует термину область).

- медиастинальная, корневая слева и справа (одна область).

- парааортальная, зона ворот печени/селезенки или мезентериальных узлов и селезенка (одна область).

- подвздошная с двух сторон (соответствует термину область).

- паховая с двух сторон (соответствует термину область).

       Область чаще всего включает несколько зон и, в целом, она соответствует понятию лимфатический коллектор (облучаемый объем при использовании методики многопольной лучевой терапии). Можно выделить шейно-надключичный, подмышечные, внутригрудной, подвздошный, паховые коллекторы, а так же к лимфатическому коллектору относится парааортальная область и селезенка [7]. В исследовании местных рецидивов мы  проводили анализ, как по зонам, так и по областям поражения.

       Для оценки опухолевого ответа мы использовали критерии RECIST, в процессе и после окончания химиотерапии, на различных этапах лучевой терапии - в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного противоракового союза [12]. Определение размеров лимфатических узлов (конгломератов) проводилось по наибольшему поперечному размеру (НПР), он являлся базовым показателем для оценки объективного ответа опухоли. Вычисление и сравнение достоверности различий средних величин осуществлялось с использованием критериев Стьюдента и Фишера [4].

Перейти в оглавление статьи >>>

 

       Результаты.

 

       При анализе клинического материала выявлено, что местные рецидивы в облученных лимфатических коллекторах достоверно чаще встречаются у больных, имеющих до начала лечения большой объем опухолевой массы:

   -  при 7 и более пораженных зонах местный рецидив отмечен в 14,5% случаев (при 1-6 – в 5% соответственно, p=0,003).

   -  при 2 и более массивно пораженных зонах местный рецидив диагностирован у 10,3% больных (при 0-1 – в 4,1% соответственно, p=0,01).

   -  при III-IV стадии местный рецидив был у 10,6% пациентов (при I-II стадии – в 4,7% соответственно, p=0,02).

   - при неблагоприятном прогнозе HD местный рецидив отмечен в 9,6% случаев, в благоприятной прогностической группе рецидивов не было (p=0,04), в промежуточной прогностической группе частота местных рецидивов составила 2,5% (p=0,01).

        Достоверно чаще (p=0,048) местный рецидив встречался при смешанноклеточном и ретикулярном вариантах HD: 10,4% против 5,1% при лимфогистиоцитарном и склеронодулярным вариантах. У пациентов в возрасте до 40 лет количество местных рецидивов составило 7,8%, в старшей возрастной группе – 1,4% (p=0,04).

       Не выявлено влияния на частоту местных рецидивов пола пациентов (p=0,08), симптомов интоксикации (p=0,14), наличия экстранодальных зон поражения (p=1,0), эффекта от лекарственного этапа лечения (ПЭ - 4,3%, ЧЭ или полная недоказанная ремиссия – 8,3%, p=0,1). При этом при достижении полной недоказанной ремиссии (ПНР) или частичного эффекта процент местных рецидивов был одинаков (9,1% и 8,1% соответственно).

Анализ местных рецидивов при HD в зависимости от уровня суммарных очаговых доз при непораженных зонах.

       Всего облучено 2277 непораженных зон с СОД 44 Гр (15,9%), 40 Гр (10,1%), 36 Гр (36,4%), 30 Гр (22,2%), 26 Гр (15,4%).  Каких либо различий в количестве местных рецидивов при указанных суммарных очаговых дозах не отмечено. Результаты анализа представлены в таблице 1.

 

ДОЗЫ

НЕПОРАЖЕННЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ ЗОНЫ

Число зон

Количество рецидивов

% рецидивов

26 Гр

350

1

0,3%

30 Гр

506

4

0,8%

36 Гр

829

6

0,7%

40 Гр

231

2

0,9%

44 Гр

361

4

1,1%

ВСЕГО

2277

17

0,75%

    

       При различных значениях СОД процент местных рецидивов низкий. Следует признать уровень СОД 26 Гр при облучении непораженных лимфатических коллекторов достаточным. Для подмышечной, корневой, парааортальной зон и селезенки число наблюдений (облученных зон в дозе 26 Гр) значительно превысило 50, для шейно-надключичной, медиастинальной, подвздошной и паховой зон – менее 50. Более низкие значения СОД (20 Гр) требуют дальнейшего изучения с целью определения оптимального уровня СОД при проведении лучевой терапии. Следует подчеркнуть необходимость облучения всего объема лимфатического коллектора.

Анализ местных рецидивов при HD в зависимости от уровня суммарных очаговых доз при умеренно пораженных зонах.

       Всего облучено 963 умеренно пораженных зоны с СОД 44 Гр (57,8%), 40 Гр (11%), 36 Гр (20,8%), 30 Гр (10,4%).  Выявлено достоверное увеличение числа местных рецидивов при дозах 30 и 36 Гр. Результаты анализа представлены в таблице 2.

 

ДОЗЫ

УМЕРЕННО ПОРАЖЕННЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ ЗОНЫ

Число зон

Количество рецидивов

% рецидивов

30 Гр

100

4

4%

36 Гр

200

11

5,5%

40 Гр

106

1

0,9%

44 Гр

557

5

0,9%

ВСЕГО

963

21

2,18%

        Следует отметить, что в приведенных результатах не учтен ряд факторов, имеющих решающее значение для возникновения местного рецидива. В первую очередь, это степень опухолевого ответа на лекарственный этап лечения (ПЭ, ПНР, ЧЭ). Во-вторых – методика лучевой терапии (стандартная, зональное сокращение полей). Уровень СОД 40 Гр является достаточным при лучевом этапе лечения HD для умеренно пораженного лимфатического коллектора с отсутствием ПЭ после химиотерапии. Число наблюдений (облученных зон в дозе 40 Гр) для каждой отдельной зоны было менее 50, в дозе 44 Гр - для шейно-надключичной, подмышечной, медиастинальной, корневой зон значительно превысило 50.

Анализ местных рецидивов при HD в зависимости от уровня суммарных очаговых доз при массивно пораженных зонах.

       Всего облучено 524 массивно пораженных зоны с СОД 44 Гр (62%), 40 Гр (11,2%), 36 Гр (19,8), 30 Гр (7%).  Адекватный, не превышающий 5%, уровень местных рецидивов отмечен только при СОД 44 Гр. Результаты анализа представлены в таблице 3.

 

ДОЗЫ

МАССИВНО ПОРАЖЕННЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ ЗОНЫ

Число зон

Количество рецидивов

% рецидивов

30 Гр

36

2

5,5%

36 Гр

104

6

5,8%

40 Гр

59

5

8,5%

44 Гр

325

14

4,3%

ВСЕГО

524

27

5,15%

       В приведенных результатах так же не учтены факторы, имеющие большое значение для возникновения местного рецидива: степень опухолевого ответа на лекарственный этап, методика лучевой терапии. Уровень СОД 44 Гр является оптимальным при лучевом этапе лечения HD для массивно пораженного лимфатического коллектора с отсутствием ПЭ после химиотерапии. Для шейно-надключичной, медиастинальной, корневой зон число наблюдений (облученных зон в дозе 44 Гр) значительно превысило 50, для остальных – менее 50. Достоверный рост числа местных рецидивов при применении более низких СОД позволяет их использовать только при наличии ПЭ, подтвержденного современными методами рестадирования.

       Следует подчеркнуть необходимость облучения всего объема лимфатического коллектора на первом этапе проведения лучевой терапии при умеренно и массивно пораженных зонах (областях). Определение оптимального и достаточного уровня СОД на весь объем коллектора является залогом для решения проблемы местных рецидивов в комплексном лечении HD. 

       Анализ местных рецидивов в зависимости от степени регрессии после химиотерапии и методики лучевой терапии проводился по облученным областям. Область считалась массивно пораженной, если в ней была диагностирована хотя бы одна массивно измененная зона. 

Анализ местных рецидивов при HD в зависимости от уровня суммарных очаговых доз и эффекта от лекарственного этапа лечения при умеренно пораженных областях.

       Всего облучено 645 умеренно пораженных областей. При частичном эффекте после химиотерапии проводилась лучевая терапия с СОД 44 Гр (52,9%), 40 Гр (13,7%), 36 Гр (24,2%), 30 Гр (9,2%). При полном эффекте после химиотерапии - с СОД 44 Гр (65,6%), 40 Гр (12,3%), 36 Гр (16%), 30 Гр (6,1%).  При ЧЭ полностью адекватным оказался уровень СОД 40-44 Гр, при ПЭ – процент местных рецидивов низкий. Результаты анализа представлены в таблице 4.

ДОЗЫ

УМЕРЕННО ПОРАЖЕННАЯ ЛИМФАТИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ

ЧАСТИЧНЫЙ ЭФФЕКТ

ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

ПОЛНЫЙ ЭФФЕКТ

ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Число областей

(Количество рецидивов)

% рецидивов

Число областей

(Количество рецидивов)

% рецидивов

30 Гр

37 (4)

10,8%

15 (0)

0%

36 Гр

97 (4)

4,1%

39 (2)

5,1%

40 Гр

55 (0)

0%

30 (1)

3,3%

44 Гр

212 (2)

0,9%

160 (0)

0%

ВСЕГО

401 (10)

2,5%

244 (3)

1,2%

 

      Доведение СОД до 30 Гр при умеренно пораженных областях возможно только при констатации ПЭ, подтвержденного современными методами рестадирования. Скорее всего эта доза является оптимальной. При ЧЭ – предпочтительна СОД 40 Гр.

       Дозы 40 и 44 Гр, не зависимо от степени регрессии после лекарственного этапа лечения, полностью закрывают проблему местных рецидивов при умеренно пораженных областях. 

Анализ местных рецидивов при HD в зависимости от уровня суммарных очаговых доз и эффекта от лекарственного этапа лечения при массивно пораженных областях.

       Всего облучено 645 массивно пораженных областей. При частичном эффекте после химиотерапии проводилась лучевая терапия с СОД 44 Гр (73,4%), 40 Гр (11,6%), 36 Гр (15%). При полном эффекте после химиотерапии - с СОД 44 Гр (63,1%), 40 Гр (16,2%), 36 Гр (20,7%).  Адекватного, не превышающего 5%, уровня местных рецидивов при ЧЭ для массивно пораженных областей не было. При ПЭ приемлемым оказался только уровень СОД 44 Гр. Результаты анализа представлены в таблице 5.

ДОЗЫ

МАССИВНО ПОРАЖЕННАЯ ЛИМФАТИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ

ЧАСТИЧНЫЙ ЭФФЕКТ

ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

ПОЛНЫЙ ЭФФЕКТ

ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Число областей

(Количество рецидивов)

% рецидивов

Число областей

(Количество рецидивов)

% рецидивов

36 Гр

47 (4)

8,5%

27 (3)

11,1%

40 Гр

32 (1)

3,1%

21 (3)

14,3%

44 Гр

197 (12)

6,1%

82 (1)

1,2%

ВСЕГО

276 (17)

6,15%

130 (7)

5,4%

       При констатации ПЭ, подтвержденного современными методами рестадирования, СОД на массивно пораженную область должна быть доведена до 44 Гр. Для снижения количества осложнений после СОД 26 Гр на весь лимфатический коллектор оптимально использовать локальное облучение  до СОД 36 Гр. 

       Уровень СОД при ЧЭ должен определяться в зависимости от объема лучевой терапии и “интенсивности” лекарственного этапа лечения:

-  8 курсов ВЕАСОРР в эскалированном варианте затрудняет подведение высоких СОД при проведении лучевой терапии.

-   большое число пораженных зон, требующих проведения радикальной программы лучевой терапии не всегда позволяет подвести дозы порядка 44 Гр.

       Несмотря на вышесказанное, при ЧЭ желательно подведение СОД 40-44 Гр на массивно пораженную область, особенно при регрессии ниже 80%.

Анализ местных рецидивов при HD в зависимости от уровня суммарных очаговых доз и методики лучевой терапии при умеренно пораженных областях.

       Применение поэтапного зонального сокращения полей при умеренно пораженных областях позволило достоверно снизить процент местных рецидивов с 3% до 0,7% по сравнению со стандартной методикой облучения, при которой облучение лимфатического коллектора осуществлялось одинаковыми по размеру полями в течение всего курса. Результаты анализа представлены в таблице 6.

ДОЗЫ

УМЕРЕННО ПОРАЖЕННАЯ ОБЛАСТЬ

СТАНДАРТНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ

ЗОНАЛЬНОЕ СОКРАЩЕНИЕ

Число областей

(Количество рецидивов)

% рецидивов

Число областей

(Количество рецидивов)

% рецидивов

30 Гр

4 (0)

0%

9(0)

0% (0)

36 Гр

40 (5)

12,5%

31 (1)

3,2% (1)

40 Гр

22 (1)

4,5%

29 (0)

0% (0)

44 Гр

164 (1)

0,6%

77 (0)

0% (0)

ВСЕГО

230 (7)

3,04%

146 (1)

0,68%

       Единственный местный рецидив при проведении зонального сокращения полей возник после СОД 36 Гр у пациента с ЧЭ после лекарственного этапа лечения, что связано с неадекватно подведенной дозой. При стандартной методике лучевой терапии 4 рецидива диагностировано при ЧЭ, 3 – при ПЭ.

       Достоверное увеличение местных рецидивов при стандартной методике лучевой терапии, несмотря на одинаковые СОД, скорее всего, связано с худшими условиями дозного распределения, когда пораженная зона локализуется по краю поля. Особенно часто это встречается при поражении лимфатических узлов латеральной части надключичной области или верхнего или нижнего отделов средостения (верхний или нижний угол поля облучения).

       Методика зонального сокращения полей, основным принципом которой является доведение нужных СОД на пораженные зоны внутри лимфатического коллектора, создает значительно лучшее дозное распределение.  

Анализ местных рецидивов при HD в зависимости от уровня суммарных очаговых доз и методики лучевой терапии при массивно пораженных областях.

       Применение поэтапного зонального сокращения полей при массивно пораженных областях позволило достоверно снизить процент местных рецидивов с 7,6% до 2,5% по сравнению со стандартной методикой облучения, при которой облучение лимфатического коллектора осуществлялось одинаковыми по размеру полями в течение всего курса. Результаты анализа представлены в таблице 7.

ДОЗЫ

МАССИВНО ПОРАЖЕННАЯ ОБЛАСТЬ

СТАНДАРТНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ

ЗОНАЛЬНОЕ СОКРАЩЕНИЕ

Число областей

(Количество рецидивов)

% рецидивов

Число областей

(Количество рецидивов)

% рецидивов

30 Гр

7 (1)

14,3%

1 (0)

0%

36 Гр

25 (1)

4%

20 (2)

10%

40 Гр

19 (4)

21%

20 (0)

0%

44 Гр

133 (8)

6%

80 (1)

1,25%

ВСЕГО

184 (14)

7,6%

121 (3)

2,5%

 

       При использовании зонального сокращения полей местные рецидивы в массивно пораженных областях возникли только у больных с ЧЭ после лекарственного этапа лечения: 2 после СОД 36 Гр, что связано с неадекватно подведенной дозой и 1 – при СОД 44 Гр. При достижении ПЭ местных рецидивов не отмечено.

       При стандартной методике лучевой терапии 9 рецидивов диагностированы при ЧЭ, 5 – при ПЭ.

       Тезис о худших условиях дозного распределения при массивно пораженных областях находит еще большее подтверждение полученными результатами. Методика зонального сокращения полей имеет значимые преимущества перед стандартным облучением, при котором облучение лимфатического коллектора осуществлялось одинаковыми по размеру полями в течение всего курса. 

Заключение:

       На основании приведенных данных в РНЦРР разработана и применена оригинальная модификация радикальной программы лучевой терапии – лучевая терапия с поэтапным зональным сокращением полей (авторское свидетельство № 2003106007/14), которая основывается на следующих принципах:

-   при облучении непораженных лимфатических коллекторов уровень суммарной очаговой дозы не должен превышать 26 Гр.

-   при облучении пораженных лимфатических коллекторов проводится лучевая терапия на всю анатомическую область до СОД 26 Гр, далее осуществляется методика зонального сокращения:

1.  на зоны остаточных лимфатических узлов при первичном умеренном поражении – 40 Гр, при первичном массивном поражении – 44 Гр.

2.  на зоны массивно пораженных до химиотерапии лимфатических узлов при достижении ПЭ после лекарственного этапа – 36 Гр.

3.  на зоны умеренно пораженных до химиотерапии лимфатических узлов при достижении ПЭ после лекарственного этапа – 30 Гр.

4.   зоны с недоказанной полной ремиссии должны облучаться с СОД 40 Гр.

       Приведенные подходы с использованием 4 курсов CEA/ABVD или CHOD/ABVD (оригинальные схемы РНЦРР) и субрадикальной программы лучевой терапии с зональным сокращением полей у 76 пациентов II - IV стадии HD позволили достичь 95,5% 5-летней выживаемости, свободной от неудач лечения, 98,4% безрецидивной, 96,7% общей и 98% общей опухоль специфической выживаемости.  

Перейти в оглавление статьи >>>

     

       Обсуждение.

 

       В последующие годы бурное развитие лекарственного лечения существенно снизило роль лучевой терапии, особенно при распространенных формах болезни Ходжкина, классическая технология радикальной лучевой терапии в настоящее время применяется редко. Сторонники локальных программ лучевого лечения с облучением остаточной опухоли и зон массивного поражения, первично пораженных зон, исходят из предпосылки, что чаще всего рецидивы возникают в первично вовлеченных областях. Вторым основным аргументом противников применения лучевой терапии является большое количество осложнений со стороны легких и сердца [13, 16, 25, 28, 50], высокий риск развития солидных опухолей [27, 40, 51, 52]. По мнению Hoppe R.T., при сроках наблюдения более 15 лет риск смерти от этих осложнений значительно превышает риск смерти от лимфогранулематоза [29]. В то же время, проблема сокращения объема облучения гораздо более сложна, чем представляется на первый взгляд. Этому есть определенное теоретическое обоснование. Расчеты кинетики клеточной гибели показывают, что даже при достижении в результате химиотерапии полной ремиссии, в ней могут сохраниться до 1 миллиона клоновых опухолевых клеток [10]. Исходя из этого, даже полная степень регрессии опухоли после лекарственного этапа позволяет лишь уменьшить дозу облучения, но не отказаться от лучевой терапии. Вопрос о необходимом и достаточном объеме лучевой терапии в рамках комплексного лечения болезни Ходжкина тесно связан с недостатками существующих программ:

-    локальные программы лучевой терапии, при которых в область лучевого воздействия не включается весь объем коллектора и не проводится профилактическое облучение, приводят к достоверному увеличению числа рецидивов [1].

-   стандартная программа облучения всего коллектора одинаковыми по размеру полями в течение всего курса - к росту осложнений при высоком уровне СОД, либо к увеличению числа местных рецидивов при их низком уровне [1].

       Проблема оптимальных суммарных очаговых доз во многом зависит от интенсивности предшествующей химиотерапии. Мы в своем исследовании, с помощью лучевой терапии с поэтапным зональным сокращением полей, значительно снизили СОД на весь объем лимфатического коллектора, сохранив их высокий уровень при локальном добавлении дозы. Полученные результаты (высокие показатели выживаемости, низкий процент местных рецидивов) говорят о правильности выработанной нами тактики.  

      Дальнейшее изучение роли лучевой терапии в лечении болезни Ходжкина позволит выработать сбалансированные программы, в первую очередь, для распространенного лимфогранулематоза. На сегодняшний день, оптимальными представляется следующие подходы к лучевой терапии:

1.   Субрадикальная программа не утратила своего значения, ее проведение оптимально при использовании на первом этапе 4 интенсивных курсов химиотерапии, в том числе и при неблагоприятном прогнозе HD.

2.  Оптимальный уровень СОД на весь лимфатический коллектор - 26-36 Гр, при этом профилактическое значение СОД не должно превышать 26 Гр.

3.   Локальное доведение нужных СОД в рамках лучевой терапии с поэтапным зональным сокращением полей является гарантом в решении проблемы местных рецидивов, при этом не следует бояться доводить СОД до 50-54 Гр при значительных остаточных образованиях.

       В заключение хочется отметить, что, несмотря на значимые успехи и совершенствование методик лучевого лечения, разработка новых режимов альтернирующей химиотерапии в рамках комплексного лечения остается основной задачей при лечении болезни Ходжкина (HD).

Перейти в оглавление статьи >>>

 

       Список литературы.

 

1.   Даценко П.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном лечении лимфогранулематоза. Дисс. д-ра мед. Наук.-М.-2004.-235 с.

2.   Демина Е.А. Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз): современное лечение первичных больных // VI ежег. Росс. онкол. конф.-Тез. докл.-Москва.-2002.-С.49-52.

3.   Демина Е.А., Ткачев С.И., Трофимова О.П. и др. Комбинированная химиолучевая терапия первичных больных лимфомой Ходжкина // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.121-125.

4.   Лакин Г.Ф. Биометрия.- .:Высшая школа, 1990.-346 с.

5.   Павлов В.В., Шахтарина С.В., Богатырева Т.И. и др. Эволюция радиологических подходов в лечении лимфомы Ходжкина I–II стадии (опыт собственных исследований) // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.117-118.

6.   Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Даценко П.В. Роль лучевой терапии в лечении IV стадии болезни Ходжкина // Материалы VI Всеросс. научного Форума “Радиология 2005”.- Тез. Докл.- Москва.- 2005.- С..

7.   Переслегин И.А., Филькова Е.М. лимфогранулематоз. М., 1980.

8.   Харченко В.П., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Даценко П.В. Роль лучевой терапии в лечении IV стадии болезни Ходжкина // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.120.

9.   Andrieu J.M., Cramer P., Asselain B., et all. Chemotherapy-radiotherapy versus chemotherapy in Hodgkin’s disease with bone marrow involvement. Retrospective analysis of 32 cases // Acta. Haematol.-1981.-v.66.-n.4-p.217-225.

10.  Arriagada R., Cosset J.M., le Chevalier T. et. all. The value of adjunctive radiotherapy when chemotherapy is the major curative method.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2000.- v.19.-N5.-p.1279-1284.  

11. Behar R.A., Horning S.J., Hoppe R.T., et all. Hodgkin’s disease with bulky mediastinal involvement: Effective management with combined modality therapy //Jnt. J. Radiat Oncol Biol. Phys.- 1993.-v.25.-p.771.

12.  Beretta G. Cancer Treatment Medical Guide.-10-th ed.- Milan.-1991.-p.64.

13.  Boivin J.F., Hutchison G.B., Lubin J.H., Mauch P. Coronary artery disease mortality in patients treated for Hodgkin’s disease // Cancer.-1992.-v.69-p.1241.

14.  Brincker H., Bentzen S.M.// Radiotherapy. Oncology.- 1994, v. 30, p. 227-230.

15.  Chopra R., McMillan A.K., Linch D.C., et all. The place high-dose BEAM therapy and antilogous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single-center eight-year study of 155 patients // Blood.-1993.-v.81.- p.1137.

16.  Cosset J.M., Henry-Amar M., Pellae-Cosset B., et all.  Pericarditis and myocardial infarctions after Hodgkin’s disease therapy // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1991.-v.21.-p.447.

17.  De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles Practice of Oncology. 4th Edition.// Philadelphia.-1993.-V.2.- P. 1819-1858.

18.  Diehl V. International Practice and Research. Hodgkin’s disease. // Bailliere’s Clinical Hematology.-  1996.

19.   Diehl V., Franklin J., Hasenclever D., et all.  BEACOPP: A new regimen for advanced Hodgkin’s disease // Annals of Oncology.- 1998.-v.9.-(Suppl.5).-p.67-71.

20.   Diehl V., Stein H., Hummel M., at all. Hodgkin's lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. // Hematology (Am Soc. Hematol. Educ. Program). 2003, p. 225-247.

21.   Eich HT, Muller RP, Ansen S, at all. New therapeutic strategies for Hodgkin lymphoma in cooperation of radiation oncology and medical oncology // Rontgenpraxis, 2003, v. 55(3), p.114-24.

22.    Frei E III., Luce J.K., Gamble G., et all.  Combination chemotherapy   in advanced Hodgkin’s disease: Induction and maintenance of remission // Ann Intern Med.- 1973.-v.79.-p.376.

23.    Fuller L.M., Hagemeister F.B., North L.B., et al. The adjuvant role of two cycles of MOPP and low-dose lung irradiation in stage I through IIB Hodgkin’s disease: Preliminary result// Jnt. J. Radiat. Oncol.-Biol.-Phys.- 1988.- Vol.14.-P. 683-692.

24.   Gilbert R. Radiotherapy   in advanced Hodgkin’s disease (malignant granulomatosis): anatomic and clinical foundations; governing principles; results // Amer. J. Roent.- 1939.-v.41.-p.198-241.

25.   Hancock S.L., Hoppe R.T. Long-tern complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin’s disease // Semin Radiat. Oncol.-1996.-v.6.-p.225.

26.   Henkelmann G.C., Hagemeister F.B., Fuller L.M. Two cycles of MOPP and radiotherapy for stage IIIA and IIIB Hodgkin’s disease.// J. Clin. Oncol.-1988.-Vol 6.- P. 1293-1302.

27.  Henry-Amar M. Second cancer after treatment Hodgkin’s disease: A report from the International Database on Hodgkin’s disease // Ann Oncol.- 1992.-v.3.-(Suppl.4).-p.117.

28.    Henry-Amar M., Joly F. Late complications after Hodgkin’s disease // Ann Oncol.- 1996.-v.7.-(Suppl.4).-p.115.

29.  Hoppe R.T. Hodgkin’s disease:  Second cancer after treatment Hodgkin’s disease: Complications of therapy and excess mortality // Ann Oncol.- 1997.-v.8.-(Suppl.1).-p.115.

30.  Horning S., Rosenberg S., Hoppe R. Brief chemotherapy (Stanford V) and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced Hodgkin’s disease: An update // Ann Oncol.- 1996.-v.7.-(Suppl.4).-p.105.

31.   Hoskin P.J., Smith P., Linch D.C. Late morbidity and survival in early stage Hodgkin’s disease treated with involved field or wide field radiotherapy alone.// Ann. of Oncology.- 2002.- v13.-suppl.2.- p.-65. 

32.  Kaplan H.S. Hodgkin’s Disease.// Harvard University Press., Cambridge, Massachusetts, London, England, 1980.

33.   Kaplan H.S. The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin’s disease // Radiology.-1962.- v.78.-p.553-561.

34.  Loeffler M., Diehl V., Pfreundschuh M., et all. Dose-response relationship of complementary radiotherapy following four cycles of combination chemotherapy in intermediate-stage Hodgkin’s disease // J. Clin. Oncol.-1997.- v.15.-p.2275-2287.

35.    Longo D.L. The case against the routine use of radiation therapy in advanced stage Hodgkin’s disease // Cancer invest.-1996.- v.14.-p.353.

36.   Longo D.L., Glatstein E., Duffey P.L., et all.  Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin’s disease // J. Clin. Oncol.-1997.- v.15.-N.11.-p.3338-3346.

37.    Longo D.L., Russo A., Duffey P.L., et all.  Treatment of advanced stage massive mediastinal Hodgkin’s disease: The cases for combined modality treatment // J. Clin. Oncol.-1991.- v.9.-p.227.

38.  Mackenzie R.G., Franssen E., Wong R., et all. Risk-adapted therapy for clinical stage I-II Hodgkin’s disease: 7-years results radiotherapy alone for low-risk disease, and ABVD and radiotherapy for high-risk disease // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol).- 2000.-v.12 (5).-p.278-288.

39.  Mauch P.M.  Controversies in the management of early stage Hodgkin’s disease // Blood.-1994.- v.83.-p.319.

40.   Mauch P.M., Kalish L.A., Marcus K.S., et all. Long-term survival in Hodgkin’s disease: Relative impact of mortality, second tumors, infection and cardiovascular disease // Cancer J. Sci. Am.-1995.- v.1.-p.33.

41.    Mauch P.V, Armitage J.D., Diehl V., et all.  Hodgkin’s disease // Philadelphia.-1999.

42.   Mundt A.J., Sibley G., Williams S., et all. Pattern of failure following high-dose chemotherapy and antilogous bone marrow transplantation with involved field radiotherapy for relapsed/refractory Hodgkin’s disease // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1995.-v.33.-N.2.-p.261-270.

43.   Peters V. A study of survival in Hodgkin’s disease treated by irradiation // Am J Roent.- 1950.-v.63.-p.299-311.

44.   Prosnitz L.R., Curtis A.M., Knowlton A.H., et all.  Supradiaphragmatic Hodgkin’s disease: Significance of large mediastinal masses // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1980.-v.6.-p.809.

45.    Prosnitz L.R., Farber L.R., Fisher J.J., et all. // Cancer.- 1976.-v.37.-p.2826-2833.

46.   Prosnitz L.R., Farber L.R., Kapp D.S., et all.  Combined modality therapy necessary for advanced stage Hodgkin’s disease: 15-year follow-up data // J. Clin Oncol.- 1988.-v.6.-N.6.-p.603-612.

47.   Prosnitz L.R., Wu J.J., Yahalom J.  The case for adjuvant radiation therapy in advanced Hodgkin’s disease // Cancer Invest.- 1996.-v.14.-p.361.

48.     Pussey W.A.  Cases of sarcoma and of Hodgkin’s disease treated by exposures to X-rays: A preliminary report // JAMA.- 1902.-v.38.-p.166-169.

49.     Senn N.  Therapeutically value of roentgen ray in treatment of pseudo leukemia // NY Med J.- 1903.-v.77.-p.655-668.

50.      Steward J.R., Fajardo L.F., Gillette S.M., Constine L.S. Radiation injury to the heart // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1995.-v.31.-p.1205.

51.     Swerdlow A.J., Douglas A.J., Vaughan Hudson G., et all.  Risk of second primary cancer of Hodgkin’s disease by type of treatment: Analysis of 2846 patients in the British National Lymphoma Investigation // Br Med J.- 1992.-v.304.-p.1137.

52.   Van Leeuwenl F.E., Klokman W.J., Hagenbeek A., et all.  Second cancer risk following Hodgkin’s disease: A 20-year follow-up study // J Clin Oncol.- 1994.-v.12.-p.312.

53.  Van Leeuwenl F.E., Klokman W.J., van’t Veer2 M.B. et. all. Effect of radiation dose, chemotherapy and ovarian hormones on breast cancer risk following Hodgkin’s disease.// Ann. of Oncology.- 2002.- v13.-suppl.2.- p.-25. 

54.   Wolf J., Diehl V. Hodgkin’s disease – pathogenesis and therapy // Ther. Umsch.- 1996.-v.53.-N.2.-p.140-146.

55.   Yahalom J., Ryu J., Straus J., et all.  Impact of adjuvant radiation on the patterns and rate of relapse in advanced-stage Hodgkin’s disease treated with alternating chemotherapy   combinations // J Clin Oncol.- 1991.-v.9.-p.2193-2201.

56.   Yelle L., Bergsagel D., Basco T., et all.  Combined modality therapy of Hodgkin’s disease:  10-year results of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group multicenter clinical trial // J Clin Oncol.- 1991.-v.9.-p.1983-1993.

57.         Young R.C., Canellos G.P., Chabner B.A., et all.  Patterns of relapse in Hodgkin’s disease treated with combination chemotherapy // Cancer.- 1978.-v.42.-p.1001-1007.

Перейти в оглавление статьи >>>

 

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России