Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N5.

Текущий раздел: Авторефераты и литературные обзоры.

Современное состояние вопроса использования лучевой и иммунотерапии в лечении рака почки (обзор литературы).

 

Исайчев А.К.. Российский научный центр рентгенорадиологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Москва).

 

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/litisa_v5.doc

 

Резюме.

В представленном литературном обзоре подробна изложена проблема лечения рака почки и, в частности  целесообразность применения дополнительных к хирургическому, методов лечения. Подробно рассмотрены различные варианты биотерапии, предлагавшиеся за последние 20-30 лет. Несомненным достоинством является критический подход при рассмотрении лучевой и иммунотерапии в лечении рака почки.

 

 

Оглавление:

 

Введение.

Использование лучевой терапии.

Применение биотерапии.

Выводы.

Список литературы.

  

Введение.

 

В течение последних 10-15 лет отмечается постепенный рост выявленных случаев рака почки. Число заболевших в мире ежегодно увеличивается на 2% и в 2000г. смертность превысила 100 000 человек. Начиная с 1990 года заболеваемость раком почки имеет наибольшую среди всех форм рака тенденцию к росту – 36% у мужчин, 27% у женщин. Мужчины болеют в 2-3 раза чаще, чем женщины. В Москве заболеваемость достигла 8,3 на 100 тысяч населения, что является одним из наиболее высоких показателей в мире. Для сравнения, в Японии на 100 тысяч населения приходится 1,5 случая рака почки. Радикальная нефрэктомия остается основным методом лечения при отсутствии признаков диссеминации процесса. Усовершенствование оперативной техники, развитие анестезиологии, улучшение ведения послеоперационного периода значительно расширили возможность осуществления расширенных радикальных операций с благоприятными непосредственным и отдаленными результатами. При I-II стадии 5-летняя выживаемость после радикального хирургического лечения достигает 60-80%.[21]. Если до 70-х годов прошлого века при раке почки III-IV стадии нефрэктомию считали противопоказанной, то в настоящее время почти общепризнанной стала тактика максимальной хирургической активности.

Почечно-клеточный рак относится к агрессивным и непредсказуемым в своем течении злокачественным опухолям.  У 33% больных рак почки диагностируется впервые уже в диссеминированной стадии. Из оставшихся 67%, почти у половины развиваются отдаленные метастазы в течение 5 лет после радикального хирургического лечения[10]. По мнению J. B. De Kernion (1983) около 50% больных на момент установления диагноза уже имеют метастазы, либо они разовьются после радикальной нефрэктомии. Реже встречаются рецидивы через 10 и более лет. По данным Гранова А.М. и соавт., около 20% пациентов к моменту диагностирования рака, имеют отдаленные метастазы и 25% местнораспространенные формы. Примерно 50% больных требуют системного лечения из-за диссеминации опухолевого процесса. На момент первичной диагностики метастазы в легкие выявляются в 75%, метастазы в лимфоузлы и мягкие ткани в 36%, метастазы в кости в 20%, метастазы в печень в 18%.[5] При местной распространенности опухоли, 5-летняя выживаемость после проведенного радикального хирургического лечения по данным различных авторов не превышает 10-15% [10]. По данным Корякина О.Б. и соавт.,. прогноз при метастатических формах ПКР еще более неблагоприятен: средняя выживаемость не превышает 10 месяцев, 2-летняя – 20%, 5-летняя – 2% [7].   Возможности хирургического подхода на этапе диссеминации ограничены, хотя в литературе описаны случаи регрессии легочных метастазов рака почки после нефрэктомии. Продолжительность жизни большинства неоперированных больных, страдающих раком почки, с момента появления первых симптомов составляет обычно 1-3 года [20]. Использование комбинированной и комплексной противоопухолевой терапии, предусматривающей применение в различных сочетаниях оперативного, лучевого и лекарственного методов лечения может  улучшить результаты лечения больных как операбельными, так и с распространенными формами опухолей почек [14].

Перейти в оглавление работы >>>

 

Использование лучевой терапии.

 

Несмотря на то, что основным методом лечения рака почки и его метастазов остается хирургический, интерес к лучевой терапии с целью лечения упомянутого заболевания на протяжении ряда лет не ослабевал. О первой попытке предоперационной лучевой терапии больных раком почки сообщили в 1933 году Lljid, Lewis, Fronts и Waters. Авторами было дано описание патоморфоза опухоли в результате ее облучения [37]. По данным Riches E., Griffiths I., Thackray A., среди больных, получивших лечение в объеме  нефрэктомии, выжили в течение 5 лет- 30%, 10 лет- 17%. Ringleb D. (1963 ) провел анализ лучевого лечения 121 больного. Общее число больных, переживших 5 лет после одной только нефрэктомии, составило около 30 %. Costolow и Wisdom сообщали, что среди больных с опухолью почки, подвергшихся только нефрэктомии, через 3 года 44% пациентов, через 5 лет-30% и через 10 лет- 17% остались живы. Ochsner сообщил, что из 45 больных с опухолью почки, подвергшихся нефрэктомии, прожили свыше 5 лет 16 больных, в то же время из 18 больных, облученных после операции, через 5 лет были живы 9 человек.  Сочетание нефрэктомии с пред- и послеоперационным облучением повысило 5-летнюю выживаемость до 55,5% [41]. Bratherton D. облучал 160 больных. При сравнении группы больных, получавших пред- или послеоперационное облучение с группой больных, перенесших только нефрэктомию, отмечено увеличение десятилетней выживаемости с 26% до 33% [25]. По данным Kernander G. (1969), пяти- и десятилетняя выживаемость после нефрэктомии составила 41% и 23% соответственно. В группе же больных, в которой проводилось сочетание хирургического и лучевого метода лечения пяти- и десятилетняя продолжительность жизни отмечена у 53% и 33% больных соответственно. По мнению Riches E., Flocks R., Kadesky M, Collins V., применение лучевой терапии в комбинации с хирургическим лечением, позволяет увеличить 5- и 10-летнюю выживаемость. После одной нефрэктомии 41% больных были живы в течение 5 лет и 23% в течение 10 лет. Выживаемость больных, подвергнутых комбинированному лечению, составила 53% через 5 лет и 33% через 10 лет [26, 47]. Трапезникова М.Ф. считала целесообразным проведение лучевой терапии, если оперативное вмешательство было выполнено нерадикально - остались неудаленные регионарные лимфоузлы с метастазами, инфильтрированная жировая клетчатка или опухолевые массы в почечной вене [19]. Rafla S., обсуждая вопросы целесообразности примене­ния лучевой терапии при опухолях почек считает, что послеопера­ционное облучение улучшает результаты лечения. Так, 96 больных подверглись только операции, а 94 - еще и послеоперационному об­лучению. Пятилетняя выживаемость составила соответственно 37% и 56%, а десятилетняя – 19% и 34%. Вместе с тем автор считал необходимым проводить и предоперационное облучение, которое уменьшает риск диссеминации злокачественных клеток во время операции, уменьшает размеры опухоли, делая ее более подвижной, а следовательно, и операбельной [46]. Riches S. благодаря применению послеоперационной лучевой терапии улучшил трехлетнюю выживаемость с 38% до 50% [48]. Б.Я.Полонский и В.Б.Сытенко также рекомендовали проводить лучевую терапию после операции, так как последняя уточ­няет характер облучения [16].  За послеоперационную лучевую терапию высказывались в разные годы Dufresne M. с соавт., Grloor J.  , Schmitz W.  ,  Goodwin W.  с соавт.  ,   Schreyer H.   , Vohra В.   ,  Gokarn A.  ,  Heinae H. с соавт.  ,  Schmidt н. с соавт.  ,  Evers К. и др.[29, 31, 32, 33, 34, 49, 50, 51, 53]. По данным Изгейма В.П., при III стадии почечно-клеточного рака, послеоперационная лучевая терапия ложа удаленной почки и путей лимфооттока СОД 40 Гр, увеличила 5- летнюю выживаемость больных до 74,6%, по сравнению с группой где было проведено только хирургическое лечение и выживаемость составила 53,1%. Dea (1979 ) сообщает о 21 случае хирургического лечения метастазов рака почки в сочетании с лучевой терапией, из них 18 пациентов прожили более 2-х лет. В исследовании Лазарева А.Ф. и соавт., в группе пациентов, страдавших местнораспространенным раком почки и получивших комплексное лечение в объеме нефрэктомии и послеоперационной лучевой и иммунотерапии, рецидив опухоли в первые 2 года наблюдения возник у 1 из 17 пациентов, а в контрольной группе хирургического лечения у 6 из 32 больных [8].

Совершенно противоположные результаты получены Peeling W. с соавт. [44]. Авторы провели исследование результатов лечения у 240 больных. Послеоперационное облучение получили 68 больных. Пятилетняя продолжительность жизни среди облученных была 25%, а среди только оперированных – 52%. В группе больных, где опу­холь не распространялась за пределы капсулы почки, пятилетняя продолжительность жизни среди оперированных и облученных соста­вила 56%, а только оперированных – 73%. При генерализации опухо­левого процесса пятилетняя продолжительность жизни только oпeрированных была выше (38%), чем оперированных и облученных (13%). У неоперированных больных, но облученных, результаты хуже, чем у нелеченных. Arner O. с соавт. (1966) отметили, что трехлетняя продолжительность жизни в группе больных, леченных только оперативным методом, 72%, а в группе больных, леченных комбинированным методом, - 54%. Аналогичные результаты получены Eberhardt H., Сох С. с соавт [21, 27, 30]  . По данным Фигурина и соавт. (2003), 5-летняя выживаемость больных, получавших предоперационную лучевую терапию составила 41,2%, а не получавших -52,2%. Abbatucei J. с соавт.  считают значение радиационной терапии не доказанной [23].

Столь противоречивые суждения о целесообразности лучевой терапии в лечении рака почки и ее метастазов, породили и различ­ное отношение к ее применению. Основное количество работ по лучевой терапии касается тактики предоперационного и послеоперационного облучения области пораженной почки с целью профилактики метастазов. Отдельные авторы предлагают проводить профилактическое облучение после нефрэктомии. По их мнению, это будет способствовать уменьшению частоты местных рецидивов за счет антибластоматозного воздействия на сохранившееся в зоне операции опухолевые клетки. Однако в рубцовых тканях после операции могут сохранятся «замурованные» опухолевые клетки с резко пониженной оксигенацией и радиочувствительностью. Даже высокие дозы послеоперационного облучения в ряде случаев оказываются недостаточными для сохранивших жизнеспособность и ставших радиорезистентными опухолевых клеток [12].

Захарова Л.В. на основании  проведенных  исследований пришла к выводу, что комбинированное лечение рака почки, с использование послеоперационного облучения увеличивает трехлетнюю выживаемость в стадии Т1-4N1 до 48% по сравнению с 38% при хирургическом лечении и уменьшает частоту появления отдаленных метастазов с 38% до 17%. Выживаемость больных местнораспространенным раком почки, леченых только хирургическим методом составила: одногодичная 63,8%, трехлетняя-31,4%, пятилетняя-10,2%. Чиссовым В.И. предлагалось начинать лечение с проведения предоперационной лучевой терапии в суммарной дозе 20-30 Гр. Если во время операции выявляется распространение опухолевого процесса на жировую клетчатку, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, инвазия в сосуды, необходимо спустя 3 недели после операции продолжить лучевую терапию, доводя суммарную дозу до 60 Гр [22]. При поражении лимфатических узлов предоперационная крупнофракционная лучевая терапия существенно не влияла на выживаемость и процессы метастазирования [12]. По данным Захаровой Л.В., проведение послеоперационного облучения СОД-40 Гр зоны ложа удаленной почки и метастазов в регионарных лимфатических узлах, удаленных радикально во время операции, позволило увеличить выживаемость больных, имевших до операции стадии Т2N1M0, T3aN1M0, T3bN0M0 по сравнению с больными тех же стадий, леченными только хирургическим методом. Сочетание операции с пред- и послеоперационной лучевой терапией достоверно не увеличивало продолжительность жизни больных почечно-клеточным раком во всех клинических стадиях по сравнению с использованием только хирургического метода.

Непосредственное лучевое воздействие на опухоль почки и ее метастазы подтверждается не только единичными наблюдениями умень­шения опухоли, но и ангиографическим исследованием. На ангиограммах, сделанных после облучения, более четко выявляется опухолевый узел, уменьшается количество сосудов, спадаются расширенные вены клетчатки. При морфологическом исследовании удаленных опухолей обнаруживается некроз и местами обызвествления.   Lасу S. с соавт. у трех больных из восьми на ангиограммах отметил эффект, Сох C. c соавт. у восьми больных из 14 [27] . Приведенные выше данные заставили сомневаться в укоренив­шемся мнении в резистентности рака почки к лучевому воздействию. Скорее всего речь идет о неспособности доставить нужную дозу к очагу поражения. Ограничения налагаются вследствие централь­ного топографического размещения почек и соседства их с кишеч­ником, печенью и спинным мозгом. Высказывается мнение о необходимости подведения к опухоли и области регионарного метастазирования доз радиации, близких к канцерицидным. Таким образом, на основании приведенных литературных данных совершенно нельзя дать однозначную оценку месту  лучевой терапии в лечении рака почки и его метастазов, но можно сделать следующие выводы. Применение лучевой терапии эффективно при условии хирургического удаления основного опухолевого очага. Если операция не была выполнена радикально, имеется инфильт­рация почечной ножки опухолью, либо метастазы в регионарные лимфатические узлы, прорастание опухолью почечной капсулы, лоханки или вен, то использование лучевой терапии может быть признано целесообразным.

Целью лучевой терапии при раке почки с инвазией в паранефральную клетчатку может являться профилактика местного рецидива и как следствие этого в определенной степени отдаленного метастазирования. Это достигается за счет повреждения отдельных гипотетически оставшихся в ране опухолевых клеток и субклинических очагов опухолевого роста.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Применение биотерапии.

 

К сожалению, результаты лечения распространенных форм рака почки остаются неудовлетворительными. Различные химиотерапевтические препараты, комбинированная химиотерапия, так же как и сочетание цитотоксических и гормональных препаратов - малоэффективны. Предполагается, что резистентность к цитостатикам обусловлена активностью гена множественной лекарственной устойчивости (MDR) и высокой экспрессией гликопротеина Р-170 на поверхности мембран клеток почечной паренхимы, отвечающего за выведение цитотоксических агентов и их активных метаболитов из клетки. Кроме того, низкая чувствительность опухоли почки к современным химиотерапевтическим препаратам, по мнению некоторых авторов, обусловлена особенностями кинетики клеток опухоли, характеризующейся длительным временем удвоения и относительно коротким периодом синтеза ДНК, поскольку противоопухолевые агенты воздействуют на клетки, как правило, в период их деления [1].

Надежды, связанные с обнаружением рецепторов прогестеронов и эстрогенов в опухолевой ткани и возможным использованием гормональных препаратов (прогестинов, антиэстрогенов), не оправдались. Эстрогенные и прогестероновые рецепторы содержатся в опухолевой ткани почки в незначительных количествах. Кроме того, количество самих опухолей почки содержащих эстрогеновые и прогестероновые рецепторы весьма невелико. При этом не отмечено каких-либо корреляций между количеством рецепторов и гистологическим строением опухоли, а также степенью клеточного полиморфизма.  Лечебный эффект регистрировался в 2-5% случаев, независимо от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли. Ответные реакции являлись частичными и кратковременными и касались, главным образом, метастатического поражения легких.. В настоящее время  большое внимание уделяется роли иммунологических факторов в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований. Концепция о роли иммунных механизмов в развитии злокачественных новообразований была выдвинута в 1909 году Эрлихом. В 1929 году А.А. Богомолец высказал предположение о том, что развитие злокачественного процесса протекает на фоне развившейся по различным причинам иммунодепрессии. Дальнейшие исследования только подтвердили эту гипотезу [18]. Иммунные реакции при онкоурологических заболеваниях стали изучаться с 70-х годов прошлого столетия. Первыми такие исследования провели Robinson и соавт., которые пришли к выводу, что у пациентов с онкоурологическими заболеваниями иммунологическая реактивность снижена . Постепенное накопление и систематизация обширного материала по применению в онкологической практике биологически активных веществ, полученных с помощью высокотехнологичных методов генной и клеточной инженерии, а также иммунотропных препаратов, активирующих иммунную систему в целом, в том числе усиливающих противоопухолевую резистентность организма, значительно расширило представления о возможности иммунотерапии. Благодаря этим достижениям сформировалось новое направление в лечении больных злокачественными новообразованиями – биологическая терапия. Исследования последних лет позволили понять особенности механизма противоопухолевого иммунитета, в частности оценить значение цитокинов – растворимых протеинов или гликопротеинов, вырабатываемых клетками в ответ на различные экзогенные и эндогенные стимуляторы. Среди большого количества цитокинов (их известно более 100) особый интерес представляют те, которые регулируют иммунную систему. К таким цитокинам относятся интерлейкин-1, интерлейкин-2, интерлейкины-3,-4,-5,-6, туморнекротический фактор, интерфероны(a, в, y), колониестимулирующие факторы. Первые исследования С. Розенберга, проведенные в 1986 – 1987 годах в хирургическом отделении Национального онкологического института США с использованием интерлейкина – 2,  показали возможность достижения объективно регистрируемого эффекта при метастазах почечно-клеточного рака. Были использованы высокие дозы(100000 ед\кг) рекомбинантного интерлейкина-2, который вводили внутривенно каждые 8 часов в течение 5 суток. Затем лечение было продолжено дополнительным введением лимфокинактивированных киллерных клеток (ЛАК), которые при введении вызывали лизис опухолевых клеток без разрушения нормальных. Эффект был получен у 33% больных с метастазами почечно-клеточного рака, у которых удалось достигнуть полной регрессии метастазов, что в свою очередь нашло отражение в показателях выживаемости.

В клинической практике применяются различные виды иммунотерапии.

 Неспецифическая активная иммунотерапия представлена применением вакцины БЦЖ.

Одним из наиболее мощных стимуляторов клеточного иммунитета является вакцина БЦЖ [13] . Для лечения больных раком  почки Mora­les,  Lange  использовали иммунотерапию вакциной БЦЖ [38, 39] . Они пришли к заключению о высокой эффективности БЦЖ -терапии при раке почки. Ее проводили лишь тем больным, у которых была положительная реакция на туберкулин и некоторые другие ан­тигены. При отрицательной реакции на туберкулин иммунотерапия не проводилась, т.к. накопленный авторами опыт свидетельствовал о ее неэффективности в таких случаях. Положительный результат отмечен у 22% леченных.

Так же неспецифическая иммунотерапия представлена использованием цитокинов (интерфероны, интерлейкины) и клинические исследования по ее применению в онкологии ведутся с конца 70-х годов  прошлого века.

Противоопухолевое действие этих цитокинов основано на антипролиферативном и иммуномодулирующем эффектах интерферонов. Реализуются они следующими путями:

- повышение макрофагальной активности

- усиление цитотоксических лимфоцитов

- регуляция взаимодействия с другими цитокинами в процессе формирования противоопухолевого иммунитета.

- прямое антипролиферативное действие в отношении опухолевых клеток.

Данные, полученные при применении интерферона-альфа, указывали на лучшие показатели чувствительности при использовании его в ежедневных максимальных дозах. Впервые об эффективности лейкоцитарного интерферона- альфа сообщили Quesada и J. Kirkwood [35, 45]. К 1992 году имелось порядка 600 наблюдений, на основании которых складывалось четкое впечатление об эффективности рекомбинантного интерферона в лечении рака почки. В среднем ремиссия достигалась у 14% больных ( в различных публикациях от 0% до 50%). Средняя эффективность интерферона-альфа в лечении 1600 больных, по данным P. Savage, была равна 15%. В исследованиях Мавричева А.С. чувствительность достигает 25%, а полные реакции составляют 5% . В настоящее время считается, что средний показатель эффективности рекомбинантных ИФН-альфа соответствует 10-15% [15]. Длительность ответных реакций может достигать в среднем 8 месяцев, с колебаниями от 3 до 12 месяцев в различных исследованиях. Напротив, Prummer et al. (1992) не обнаружил положительного влияния монотерапии интерфероном на показатели выживаемости. Так же, Messing E. и соавт.,  утверждают, что адъювантная терапия интерфероном –альфа после радикальной нефрэктомии не увеличивает общую и безрецидивную выживаемость у больных местнораспространенным раком почки по сравнению с больными, которые подверглись только хирургическому лечению (2001;2003.). В исследование было включено 283 больных раком почки Т3-4 и /или с метастазами в регионарные лимфатические узлы после радикальльной нефрэктомии и лимфаденэктомии. Средний период наблюдения составил 10,4 года, средняя продолжительность жизни 7,4 года в группе наблюдения и 5,1 года в группе, получавшей терапию интерфероном. Средняя безрецидивная выживаемость составила 3 года в контрольной группе и 2,2 года в опытной. Был сделан вывод о том, что адъювантная терапия интерфероном альфа не увеличивает общую и безрецидивную продолжительность жизни у больных местнораспространенным раком почки. Сообщалось о негативном влиянии адъювантной иммунотерапии ИФН на выживаемость больных, у которых не было поражения регионарных лимфоузлов и наоборот, при стадии pN+ результат был положительным. Клинические испытания интерферона- альфа с винбластином, адриамицином, 5-фторурацилом, медроксипрогестероном и интерферона одновременно с полихимиотерапией (5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С, цисплатина) не дали усиления противоопухолевого действия. И все же эффект сочетанного применения химиотерапии с интерфероном был выше, чем у одного интерферона, однако коли­чество осложнений увеличилось.

С 90-х годов началось использование в клинической практике интерлейкинов. Синтез ИЛ-2 осуществляется Т- лимфоцитами, преимущественно Т- хелперами (СD4+).

Из интерлейкинов в онкологической практике наибольшее значение имеет интерлейкин-2(ИЛ-2). Первоочередным должно считаться применение препарата при местнораспространенном (неоперабельном) и метастатическом раке почки [36]. Полученные данные свидетельствуют о том, что на введение ИЛ-2 в зависимости от доз и режимов введения, отвечают от 15% до 20% больных распространенным РП, причем возможны длительные ремиссии и выживаемость [3]. По данным Rosenberg S. (1992) эффективность ИЛ-2 при ПКР составляет 18%.  С целью более эффективного проведения терапии ИЛ-2, предлагается разделять больных на группы по факторам риска:

- общий статус по шкале ECOG.

- время от момента постановки диагноза первичной опухоли до начала терапии ИЛ-2 более 24 месяцев

- метастазы двух и более локализаций.

Лечебный эффект и медиана выживаемости минимальны при наличии всех трех упомянутых факторов со статусом более 2-х по шкале ECOG, ввиду чего эта группа «высокого риска» не подлежит лечению. Применение показано в группах «очень низкого риска» (отсутствие всех факторов риска), «низкого риска» (1 фактор), «промежуточного риска» (комбинация не более 2-х факторов).

Активно изучается комбинация интерферона- альфа и интерлейкина-2 в лечении диссеминированного рака почки из-за наличия синергизма в противоопухолевом действии этих цитокинов, хотя его механизм до конца не изучен. Palmer P. с соавт. Сообщает об исследовании, включавшем 225 больных диссеминированным раком почки, получавших интерлейкин-2 в виде непрерывных внутривенных инфузий, и 200 пациентов, которым производили подкожное введение интерферона – альфа- 2а и интерлейкина-2. В обеих группах эффективность лечения была одинакова при более низкой токсичности в группе комбинированной терапии [43]. В рандомизированном исследовании Atkins M.  и соавт. при сравнении монотерапии интерлейкином-2 ( в дозе 600000 МЕ/кг), вводившимися болюсно, и комбинации длительных внутривенных инфузий ИЛ-2 в дозе 360000 МЕ/кг и интерферона – альфа 2 (3 млн. МЕ), частота достоверных ответов в группах достоверно не различалась и составила 17 и 11% соответственно  . Совместное применение ИЛ-2 с интерфероном-альфа повысило процент ответов до 20,6 у 1411 пациентов, а комбинация ИЛ-2 с интерфероном-альфа и фторурацилом позволила достичь 32% положительных ответов [9]. Atzpodien et al. в 1992-94 гг. предложили 3-х компонентную схему, вкючавшую интерферон-альфа, интерлейкин-2, 5-фторурацил. Лечение проводилось в течение восьми недель и был достигнут следующий результат: общая 3- летняя выживаемость составила 51%, ремиссия 39% (полная ремиссия 17%). В настоящее время не сформировано единого мнения в отношении дозовых режимов и способов введения  цитокинов и продолжается их обсуждение. Сейчас наиболее оптимальным режимом считается введение препарата по 5-10 млн. МЕ ежедневно 3 или 5 дней в неделю, продолжительностью не менее 18 недель. Лечебный эффект реализуется в течение нескольких недель и месяцев.  Еще одним интересным направлением биотерапии является специфическая иммунотерапия- вакцинотерапия.

Вакцинотерапия относится к методам активной специфической стимуляции иммунного ответа на «собственную опухоль». Однако инте­рес к проблеме специфической иммунотерапии значительно вырос в 60-70-е годы XX века, когда было доказано появление в опухолевых клетках антигенов, отсутствующих в нормальных клетках организма. Этот вид иммунотерапии подразумевает иммунизацию носителя опухоли злокачес­твенными клетками аутологичной или аллогенной опухоли, или противоопухолевыми антителами [2, 4, 6]. На начальном этапе проводили исследования вакцин, основанных на препаратах целых опухолевых клеток или лизатах опухолевой ткани, приготовленных из аутологичных или аллогенных опухолей [17]. Сообщалось о высокой эф­фективности применения активной специфической иммунотерапии при лечении больных с множественными метастазами рака почки в легкие [40]. Первое сообщение на эту тему принадлежит   Tykka   (I974). Высокую эффективность этого метода подтвердили поз­же  Tallberg (1974) и Neidhart et ai.   (1980). Но по данным Мавричева, опухолевые вакцины вызывали клиническую реакцию только у 5% больных . Несмотря на обнадеживающие результаты ранних исследований, рандомизированные исследования III фазы не подтвердили эффективности вакцин, основанных на онколизате [42, 52, 54]. Для пассивной иммунотерапии используют введение сыворотки с высоким содержанием противоопухолевых цитотоксических антител, пре­паратов иммуноглобулинов, гипериммунных сывороток и т.д. Многочис­ленные попытки применения сывороток для лечения различных форм но­вообразования до самого последнего времени не давали однозначных результатов  (Sanfilippo,  Collins,1979). В одних случаях они ока­зывали цитотоксическое действие на опухоль, в других же приводили к усилению опухолевого роста. Horn l.,Horn H. (I97I) больным раком почки проводили пассивную иммунотерапию, используя ксеногенную или гомологичную иммунную сыворотку. Какого-либо эффекта от этого вида лечения авторы не отметили.

Проводилось лечение иммунной РНК больных с локальными опухолями почки и с метастазами. Механизм лечебного эффекта  заключается в том, что активная фракция РНК после внедрения в опухоль проникает в цитоплазму лимфоцитов и специфически индуцирует в них иммунную перестройку. Проведенные наблюдения показали, что иммунная РНК оказывает определенный сдерживающий эффект на развитие метастазов рака почки в легкие и не эффективна в отношении метастазов в головной мозг и кости скелета [28].

 Изучался новый вид адаптивной иммунотерапии, заключающийся в применении аутолимфоцитарной терапии в сочетании с циметидином.

Адаптивная иммунотерапия, использующая ИЛ-2 или ИЛ-2 в комбинации с интерферонами, или инфильтрирующими опухоль клетками, активированными лимфоцитами, вызывает ответные клинические реакции у 10-30% пациентов.

Обобщение клинического опыта по лекарственному лечению рака почки позволяет сделать вывод, что именно биотерапия и, прежде всего, применение интерферонов является в настоящее время сравнительно эффективным из имеющихся методов лечения. Разнообразные результаты можно отнести к несоответствию применявшихся методик (дни введения, дозы). Необходимо более точно отбирать больных для лечения. Наибольшую активность терапия цитокинами проявляет у больных более молодого возраста, при удовлетворительном общем статусе, метастатических поражениях периферических лимфоузлов, легких и если первичная опухоль удалена. Дальнейшее изучение иммунологии ПКР может привести к созданию оптимальных препаратов, обладающих максимальным лечебным эффектом, который значительно улучшит продолжительность и качество жизни пациентов.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Выводы.

 

ПКР обладает высоким метастатическим потенциалом. Невозможно существенно улучшить результаты лечения, используя только один метод. В онкологии длительные полные ремиссии могут быть обусловлены комплексным применением хирургического лечения, лучевой и лекарственной терапии. Анализ литературных данных показал, что на сов­ременном этапе развития онкоурологии необходима дальнейшая разработка оптимальных схем лучевой и иммунотерапии, что спо­собно значительно повысить эффективность лечения больных раком почки.

Перейти в оглавление работы >>>

 

 

Список литературы.

 

1. Барсель В.А., Хаимчатов Я.С. Результаты лекарственной терапии метастазов рака почки // Урол. и нефрол. – 1977.- № 1.- С. 41-43.

2. Блохин Н.Н. Современные методы диагностики злокачественных опухолей. М., 1965.  

3. Гершанович М.И. Применение интерлейкина-2 в онкологической практике. Журнал «Вопросы онкологии», 2003, т.49.- №6.- С. 776-782

4. Грагерова Р.Б. Иммунитет при злокачественном росте. Киев, 1969 .

5. Дарьялова и соавт. Наш взгляд на комбинированное лечение злокачественных опухолей. Российский онкологический журнал.- 1998.- № 3.- С. 28-31.

6. Кавецкий Р.Е.с соавт. Взаимодействие организма и опухоли. Киев, 1977

7. Карякин О.Б., Хнычев С.С., Сафиуллин К.Н., Дмитренко Ю.О.// Материалы 3-й Всероссйской науч. конф. – М., 1999.- С. 191-193.

8. Лазарев А.Ф. и соавт. Лечение местно-распространенного рака почки. Российский онкологический журнал. 2003, №1, С. 7-10.

9. Лесовой В.Н, Мозжаков П.В., Современная иммунотерапия  прогрессирующего ПКР. Междунар. Мед. журнал, 2003, №3.- С.92-94).

10. Мавричев А.С., Суконко О.Г., Красный С.А.// Научно-практическая конференция онкологов республики Беларусь, 6-я: тезисы докладов.- Минск, 1994.- С.143

11. Мавричев А.С. Новые методы интенсивного лечения больных раком почки.

Дис. д.м.н., 1993.

12. Мавричев А.С. Почечно-клеточный рак, Минск, 1996, С. 184-186

13. Матэ Ж. Активная иммунотерапия, иммунопрофилактика и иммунореабилитация.- М., Медицина, 1980.- С.425

14. Мохорт В.А., Ниссенбаум Л.И. О комбинированном и комплексном лечении опухолей почки: Урология и нефрология, 1978.- № 3.- С. 63-67.

15. Переверзев А.С. Хирургия опухолей почки. 1997

16. Полонский Б.Я., Сытенко В.Б. Опыт диагностики и лечения больных со злокачественными опухолями почек. В кн. "Вопросы урологии" Вып. 4, Киев, 1970.- С. 30-35.

17. Потебня Г.П. и соавт. Противоопухолевые вакцины: перспективы применения в клинической онкологии. Онкология- 2004- Т. 6- №3.- С. 167-173.

18. Ромич И., Хорват И., Кишбенеден Л., Балог Ф. Урология и нефрология, №6, 1979, С. 36-37

19.Трапезникова М.Ф. Опухоли почечной паренхимы. Клиника, диагностика, лечение. Дис. д.м.н., М., 1969.- С. 380-381.

20. Трофимова Н.Б. Лекарственное лечение больных со злокачественными опухолями мочеполовой системы. М., 1989

21. Фигурин К.М., Подрегульский К.Э. Рак почки. Русский медицинский журнал. 1998 т. 6, 10.

22. Чиссов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. М., 1989, стр. 409-423.

23. Abbatuci et al. А propos de 128 tumeurs de l adulte traitees a l institute Gustave-Roussy et au Centre Francois- Bacles. J. radiol., electrol. et med. nucl. 1974.- Vol.55.- №11.- Р. 791-795.

24. Atkins M., Sparano J., Fisher R. et al.// J. Clin. Oncol.- 1993- Vol. 11- P. 661-670.

25. Bratherton D. G. The place of Radiotherapy in the treatment of hypernephrome.- Brit. J. Radiol. 1964.- № 37.- Р. 141.

Belis J.A., Kandzari S.A. // Urology.- 1990. Vol. 35, № 3. – P. 228-230

26. Collins V. et al. Radiation therapy. Chicago, 1953. Vol. 28 – P. 167-169

27. Сох С. et al. Renal carcinoma. 28 year review with emplasis on rationale and feasibility of preoperative radiotherapy.- J. Urol., 1970.- № 104.- Р. 51.

28. DeKernion J.B. et al. The diagnosis and treatment of renal cell carcinoma. -   In: Proceedings of the American Cancer Society National Conference on Urologic Cancer, Los Angeles, April 1979; Cancer, 1980.- № 45.- Р. 1785.

29. Dufresne M. et al. Union Med. Canada.- 1964.-Vol. 93.- P. 831. 

30. Eberhardt H., Strietzel M., Raatzsch H. Zur Strahlentherapie maligner Nierentumoren. Radiobiol. 1969.- Vol. 10. № 6.- Р. 719-728.

31. Evers К. Ergebnisse der Kombinierten chirurgischen und radiologischen Behandlungen. Strahlentherapie, 1972.- Vol. 143.- № 6.- Р. 602-613.

32. Gokarn A. Malignant Tumors of the kidney: diagnosis and surgical management. Indian J. Cancer, 1968.- Vol.  5.- № 1.- Р. 57-61.

33. Goodwin W.  Under what circumstances does "regression" of Hypernephroma oceur. Kings S: Renal neoplasia. Boston. 1967.- Р. 13-41.

34. Grloor J. et al. Ergebnisse der Hypernephrombehandlung an der Urologischen Abteilung Bern. Helv. Chirurg. acta, 1966.-  Vol. 33.- № 4.- Р. 416-423.

35. Kirkwood J.M. // Cancer Res.- 1985- Vol. 45.- P. 863.

36. Khong H.T., Bates S. Renal Cancer .Bethesda Handbook of Clinical Oncology . 2001.-P.-145-153

37. Lacy S.S., Cox C.E., Blake D. Preoperative radiotherapy of renal cell carcinoma: a feasibility study.- Amer. Surgeon, 1967.- №. 33.- Р. 943-948

38. Lange J., Lange D. Les limites du traitement chirurgical du cancer du rein. J. Urol. et nephrol., 1974.-№80.- Р. 178-181.

39. Mora­les A., et al., Cytoreductive and systemic bacillus Calmette-Guerin therapy in metastatic renal cancer. A phase II trial\\ J. Urol. – 1982.- Vol. 127.- P. 230.

40. Neidhart J.A. et ai. Active specific immunotherapy of stage IV renal carcinoma with aggregated tumor antigen abjuvant\\ Cancer.- 1980.- Vol. 46.- P. 1128.

41. Ochsner M. Renal celle carcinoma, five year fallowup stuoly of 70 cases. J. Urol., 1965.- №.93.- Р. 361-363.

42. Ockert D., Schirrmacher V., Beck N., et al. Newcastle disease virus-infected intact autologous tumor cell vaccine for adjuvant active specific immunotherapy of resected colorectal carcinoma. Clin. Cancer Res.- 1996- Vol. 2- № 1- P. 21-28.

43. Palmer P.A., Atzpodien J., Philip T. et al.// Cancer Biotherapy- 1993- P. 123-136.

44. Peeling W. et al. Post- Operative Irradiation in the Treatment of Renal cell Carcinoma. – Brith. J. of Urology, 1969, VXL, № 1, Р. 23-31.

45. Quesada J.R., Rios A., Swanson D. // J. Clin. Oncol.- 1985- Vol. 3- P. 1522.

46. Rafla S. Renal cell carcinoma: natural history and results of treatment. – Cancer, 1970.-  Vol.. 25.- № I.- Р. 26-40.

47. Riches E., Griffiths I.H., Thackray A.C.  Brit. J. Urol.,1951- Vol. 23.- P. 297.

48. Riches E.W. The place of radiotherapy in the management of the kidney\\ J. Urol.-1966.-Vol. 95.- P. 313-317.

49. Schmidt Н. et al. Maligne Nierentumoren und ihre Radiotherapie mit schnellen Ellectronen. Strahlentherapie, l97l.- Vol. 141.- № 3.- Р. 284-290.

50. Schmitz W.  Zur Klinik und Therapie der Nierengeschwulste. Urologe, 1967.- Vol.6.- № 3.- Р. 139-145.

51. Schreyer H. С et al. Zur postoperativen Bestrahlung der Hypernephrome. Strahlentherapie, 1967.- Vol.134.- № 2.- Р. 175-180.

52. Sivanandham M., Ditaranto K., Shaw P. et al. A phase III randomized, multiinstitutional trial of vaccinia melanoma oncolysate-active specific immunotherapy for patients with melanoma- an overview. Vaccone Res.- 1996- № 5- P. 215-222.

53. Vohra В. Radiation treatment in renal cancer: a review. Indian J. Cancer. 1968.- Vol.5.- № 1.- Р. 62-67.

54. Wallack M.K., Sivanandham M., Balch C.M., et al. Surgical adjuvant active specific immunotherapy for patients with stage III melanoma: the final analysis of data from a phase III, randomized, double-blind, multicenter vaccina melanoma oncolysate trial. J. Amer. Coll. Surg.- 1998- Vol. 187- № 1- P. 69-77.

 

Перейти в оглавление работы >>>

 

 

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России