Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N5.

Текущий раздел:

 

Обзор литературы из диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук:

 

Лечение (гормонорезистентного) рака предстательной железы.

 

Автор:

Гафанов Рустем Айратович.

 

Работа выполнена в ФГУ Российском научном центре рентгенорадиологии Росздрава (директор – академик РАМН, профессор В.П. Харченко).

 

Защита диссертации состоялось  28.03.05 г.  на заседании  Диссертационного совета Д.208.081.01 при  ФГУ Российского научного центра рентгенорадиологии  Росздрава  (117 997, Москва, ул. Профсоюзная 86).

 

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/litgafa_v5.htm

 

Резюме:

Рак предстательной железы относится к наиболее часто выявляемым опухолям среди онкологических заболеваний у мужчин. В настоящее время существуют различные методы лечения этой патологии. В данном обзоре мы перечислим и охарактеризуем основные современные методы лечения рака простаты при различных стадиях. Большое значение в статье уделено лечению распространенного гормонорезистентного рака предстательной железы. Работа будет интересна для онкологов, урологов, химиотерапевтов и радиологов.

 

 

Оглавление:

 

Актуальность проблемы.

Хирургическое лечение рака предстательной железы.

Лучевая терапия.

Лучевая терапия тазовых лимфатических узлов.

Терапия дессиминированных форм рака простаты.

Лечение гормонорезистентного рака простаты.

Список литературы.

 

 

 

Актуальность проблемы.

       

Рак предстательной железы относится к наиболее часто выявляемым опухолям среди онкологических заболеваний у мужчин. В основном он диагностируется у пожилых пациентов, реже  - у мужчин до 40 лет. В структуре онкологической заболеваемости ряда стран РПЖ занимает 2-3 место после рака легких и желудка, а в США находится на 1 месте (2).

         В России доля рака простаты в структуре заболеваемости мужского населения неуклонно росла и в 1996 году составила 4%. За 1991 – 2001гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 8,3 тыс., то есть на 58% (3,7).  Число умерших от рака предстательной железы возросло с 2,7 тыс. в 1980г. до 5,6 тыс. в 1996г., то есть на 108%. С возрастом риск развития этого заболевания растет на 3-4% в год, и прекращает расти только тогда, когда у данной популяции начинает увеличиваться уровень смертности от сердечно–сосудистых заболеваний.

         В конце восьмидесятых годов отмечался некоторый рост заболеваемости раком предстательной железы. Многие специалисты склонны объяснять этот феномен широким внедрением в повседневную практику опухолевого маркера – простатспецифического антигена (ПСА), в результате чего было выявлено большое количество бессимптомных форм рака.

         Согласно морфологической классификации опухоли предстательной железы подразделяются на эпителиальные и неэпителиальные. В свою очередь эпителиальные опухоли делятся на аденокарциному, переходно – клеточный рак и плоскоклеточный рак. Две последние формы рака встречаются крайне редко. Различают следующие типы аденокарциномы:

1.      мелкоацинарная;

2.      солидно – трабекулярный рак;

3.      крупноацинарная;

4.      эндометриоидный;

5.      криброзный рак;

6.      железисто – кистозный;

7.      папиллярная аденокарцинома;

8.      слизеобразующий рак.

         Основными факторами, влияющими на исход заболевания, являются гистологическая структура злокачественного образования, его стадия и уровень ПСА. Наиболее широко используется гистологическая классификация Глисона, которая основана на степени дифференцировки злокачественных клеток. Учитывая гетерогенность большинства опухолей, показатель Глисона высчитывается путем суммирования наиболее часто встречающихся степеней. По классификации Глисона степень дифференцировки опухоли подразделяется на 5 ступеней от первой - высокодифференцированной до пятой – низкодифференцированной, по сумме ступеней показатель Глисона может варьировать от 2 до 10. Важность степени дифференцировки опухоли проиллюстрирована в исследовании на 767 больных в возрасте от 55 до 74 лет, которым после диагностики заболевания проводили немедленную или отсроченную гормонотерапию (9). При периоде наблюдения – 15 лет, высчитывался уровень смертности от данного заболевания, и ее зависимость от показателя Глисона, при этом выявлено, что уровень смертности 4-7%; 18-30% и 60-87% выявлен у пациентов с показателем Глисона 2-4, 6 и 8-10, соответственно.

         Также существует классификация Всемирной Организации здравоохранения (ВОЗ), которая применяется в основном только в Европе. Она представлена трехградационным делением клеток на высоко- (G1), средне- (G2) и низкодифференцированные (G3), заключение дается по наиболее низко дифференцированным клеткам.

         За последние годы благодаря внедрению в клиническую практику новых методов диагностики (опухолевые маркеры, ультразвуковое исследование - УЗИ, компъютерная томография - КТ, магниторезонансная томография - МРТ) чаще стали выявляться ранние стадии заболевания. Значимым событием стало использование ПСА для диагностики рака простаты, так как он позволяет не только выявлять ранние стадии заболевания, осуществлять мониторинг у пациентов с уже диагностированным заболеванием, но и проводить скрининг (10).

         ПСА является 34 килодальтон гликопротеином, специфичным для эпителия простаты, то есть его можно определить не как опухолевый маркер, а как органоспецифичный маркер. Он относится к нейтральным сывороточным протеазам, функцией которых является лизис белков семенных пузырьков. В большинстве своем ПСА концентрируется в протоках простаты, но некоторая его часть диффундирует в кровеносное русло, где он связывается с двумя белками: альфа-1-антихимотрипсином и альфа-макроглобулином.

         До того как определение уровня ПСА стало носить массовый характер, диагностика рецидива заболевания основывалась на появлении клинических симптомов, таких как боли в костях или появление изменений в моче, указывающих на местный рост опухоли. Диагноз, как правило, ставился на поздних стадиях, и в большинстве случаев заболевание к этому моменту имело распространенный характер. В «ПСА эру» диагноз рака простаты или прогрессирования заболевания можно поставить и при отсутствии клинической симптоматики, основываясь на биохимических данных, то есть на повышении уровня ПСА. 

         Чтобы соотнести значения ПСА и возраст больных Oesterling с коллегами предложили шкалу зависимости нормальных значений ПСА от возраста (таблица 1) (11):

 

                                                                                                           Таблица 1.    

 

Зависимость значений ПСА от возраста пациентов.

                                          

             Возраст пациентов

        Норма ПСА   (нг/мл)

     40-50 лет

                         2,5

     50-60 лет

                         3,5 

     60-70 лет

                         4,5

     > 70 лет

                         6,5

 

         Однако на сегодняшний момент не рекомендуется выполнять биопсию простаты на основании данных возрастного коэффициента, если уровень ПСА ниже 4 нг/мл. Это положение нуждается в дополнительном подтверждении.

         Следует отметить, что показатели нормальных значений ПСА изначально базировались на вычислении конфиденциальных интервалов, полученных у среднестатистического мужчины. Однако этот подход был не совсем научным, но таким образом был определен интервал наиболее часто встречающихся значений от 0 до 4,0 нг/мл. Посчитали, что уровень ПСА >4,0 нг/мл указывает на наличие злокачественной опухоли. Однако значения ПСА при раке предстательной железы и доброкачественной гиперплазии простаты могут перекрывать друг друга. Эпидемиологические исследования, проведенные Surveillance, Epidemiology and End Results Cancer Registry of the National Cancer Institute показали, что у 18-39% мужчин белой расы и у 20-44% мужчин черной - имеется гипердиагностика данного заболевания по результатам ПСА скрининга (8,12,13). Существует и другой полюс этой проблемы, так у 25% пациентов раком простаты может не отмечаться повышения уровня ПСА. В связи с вышесказанным имеется необходимость увеличить специфичность этого маркера без потери его чувствительности.

         С 1989 года появилось несколько концепций, способствующих увеличению диагностической точности маркера. Они подразделяются на статические и динамические. Целью их было уменьшить неоправданно большое количества биопсий. При статическом подходе оценивается одно значение маркера, в то время как при динамическом варианте проводится динамическое наблюдение за пациентом и уровень ПСА определяется несколько раз.

         К статическим концепциям относятся определение плотности ПСА, измерение плотности ПСА в промежуточной зоне, подсчет соотношения свободного/общего ПСА (14-19).

         Коэффициент скорости изменения ПСА и время удвоения ПСА уже относятся к динамическим концепциям (20,21). Однако все эти концепции имеют свои определенные недостатки, интерпретация имеющихся данных не окончательна, клиническая их полезность должна быть изучена в продолжающихся исследованиях – European Randomized Study for Screening Prostate Cancer & Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Project (PLCO).

         Основываясь на факте, что уровень ПСА в популяции обычно не превышает 4 нг/мл в 90% случаев, нет надобности, сразу же выполнять биопсию предстательной железы при повышении ПСА, первоначально можно ограничиться динамическим контролем уровня ПСА.

         Таким образом, мы вплотную подошли к вопросам, связанным с проведением биопсии простаты. На сегодняшний день считается, что традиционная секстантная биопсия уже устарела, так как техника ее выполнения далека от оптимальной, особенно в случае больших размеров железы (22). У большинства больных опухолевые клетки предстательной железы находятся в периферической зоне, и около 24% их располагаются в промежуточной зоне (23). Поэтому планируется взятие биопсии из латеральных зон, при этом речь также идет об увеличении количества проб за одно исследование до 10,12,15 или даже до 18 (24). Следует отметить, что проведение повторной биопсии аналогичным способом нецелесообразно, поэтому при повторном исследовании технику забора ткани должна быть изменена. Имеются данные о том, что опухоль, пропущенная при первичной биопсии и выявленная при последующем обследовании, как правило, локализуется в апико-дорсальной области. Поэтому повторный забор ткани следует проводить именно из этой зоны. Уровень диагностики рака при проведении третьей и четвертой серии биопсий достаточно низок (около 5%), при этом отмечается увеличение количества осложнений (25,26). Таким образом, было сделано заключение об отсутствии необходимости в проведении биопсий третьего и четвертого порядка, их следует выполнять только в избранных ситуациях.

         Обобщая все выше сказанное, можно сделать вывод об увеличении интереса к внедрению в онкологическую практику скрининговых методик. В большинстве руководств рекомендуется проводить измерение уровня ПСА и пальцевое ректальное исследование для ранней диагностики рака предстательной железы. Ожидаются результаты больших рандомизированных исследований ERSPC & PLCO, так как имеющиеся на сегодняшний день статические и динамические концепции увеличения специфичности метода диагностики при помощи ПСА не достигли такого высокого уровня точности, чтобы их можно было рекомендовать для применения в широкой клинической практике.

         Все вышеупомянутые методы обследования необходимы для того, чтобы увеличить уровень диагностики ранних форм рака предстательной железы. Понятно, что в случае локализованной формы заболевания может быть проведено местное лечение – хирургическое или дистанционная лучевая терапия.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Хирургическое лечение рака предстательной железы.

 

         Прошло более 90 лет с тех пор, как Hugh Hampton Young впервые доложил о выполнении радикальной резекции простаты. В 1947 года Millin был предложен новый позадилобковый доступ а, сравнительно, недавно в 1983 году нервосберегающая простатэктомия была подробно описана и внедрена в практику Walsh (27). За последние 20 лет серия анатомических открытий позволила улучшить возможности хирургов в вопросе радикального удаления опухоли, а также в вопросах снижения уровня послеоперационных осложнений (28). Знание анатомии дорсальной системы вен позволяет улучшить гемостаз, а знание анатомии поперечно-полосатого мышечного сфинктера и сосудисто-нервных сплетений позволяет предотвратить их ранение, что способствует улучшению качества жизни пациентов (29). Не так давно была выполнена лапароскопическая радикальная простатэктомия (30).

         Несмотря на внедрение ДЛТ, радикальная простатэктомия остается «золотым стандартом» в лечении пациентов с локализованной формой рака. Однако перед выполнением радикальной простатэктомии необходим тщательный предоперационный отбор больных. Помимо определения уровня ПСА, проведения пальцевого ректального исследования, трансректального УЗИ и выполнения биопсии, особое внимание следует уделить патоморфологическому исследованию биопсийного материала. С его помощью можно определить общее распространение опухоли и степень ее дифференцировки, что является ключевым моментом предоперационной подготовки (31-33).

          Для выполнения позадилобковой простатэктомии необходима высокая квалификация хирурга, так как перед врачом стоят три основные цели: опухолевый контроль, сохранение контроля над мочеиспусканием и сохранение половой функции. Показаниями к проведению хирургического лечения являются: возраст пациента моложе 65 лет, показатель Глисона ≤ 7, уровень ПСА ≤15 нг/мл (31-34).

         Исторически сложилось, что радикальная простатэктомия сопровождалась тяжелыми операционными (массивная кровопотеря, ранение прямой кишки – 0,6 – 2,9% и мочеточников – 0,2%), ранними (отсроченное кровотечение, тромбоэмболия – 0,5%, анастомотические стриктуры – 4%) и поздними (недержание мочи  - 5-10%, нарушение потенции) послеоперационными осложнениями (35,36). После того как Walsh and Donker внедрили технику «анатомического и нервосберегающего хирургического вмешательства» с возможностью сохранения потенции, то радикальная простатэктомия стала более предпочтительным методом лечения локализованных форм рака простаты при небольшом уровне осложнений. С тех пор расширились показания, улучшилась квалификация хирургов, а также до- и послеоперационный уход за больными (2,7).

         Риск развития недержания мочи после радикальной простатэктомии широко варьирует по данным разных источников от 5-10% до 19-31% (37-41).

         Исследования, проведенные Myers et al, показали, что длина мембранозной части уретры составляет 2,1см (1,5 – 2,4см), поэтому максимальное сохранение функциональной длины уретры является наиболее важным фактором в сохранении функции органа (42). В серии работ, выполненных в Baylor College, выявлено улучшение функционального состояния уретры на фоне уменьшения количества манипуляций, выполняемых на уретре и мышцах сфинктера, благодаря наложению отдельных швов на дорсальные вены, а также с учетом расположения швов анастомоза (43). У пациентов всех возрастных групп двустороннее сохранение нервных пучков способствует снижению уровня послеоперационного недержания мочи, однако значительных различий не отмечено при выполнении широкой резекции одного сосудисто-нервного пучка или при ее отсутствии. Медиана времени до восстановления полного контроля над мочеиспусканием составляет 6 недель. Повышение частоты раннего восстановления полного контроля над мочеиспусканием – феномен, который был выявлен у этих больных недавно. Эти данные предоставлены Scardino (44). При сохранении постоянного недержания мочи после радикальной простатэктомии необходимо искать причину этого осложнения (43). Возможно, имеется контрактура шейки мочевого пузыря, и именно это мешает восстановлению контроля мочеиспускания. При отсутствии стриктурных изменений анастомоза, необходимо обратить внимание на уродинамическую функцию, так как у некоторых пациентов сохраняется нарушение функции мочевого пузыря и/или сфинктера (45).

         При освещении вопросов нарушения потенции следует отметить, что сохранение эректильной функции является очень важным моментом для пациентов и часто влияет на выбор метода лечения.

         Известно, что пересечение сосудисто-нервного пучка влияет на послеоперационный уровень эрекции. Хочется отметить вариабельность литературных данных, освещающих этот вопрос. В ранних работах, проведенных в Johns Hopkins University Quinlan et al, отметили, что при пересечении сосудисто-нервного пучка с одной стороны эректильная функция сохраняется у 58% пациентов, а при сохранении обеих пучков – у 82% больных (46). В недавнем исследовании, проведенном Rabbani et al, где речь шла о факторах, предсказывающих сохранение эректильной функции после радикальной простатэктомии, что только у 21 % пациентов она сохраняется после пересечения нерва с одной стороны (7). В более поздних исследованиях также отмечается 20% уровень сохранения потенции (47).

         В последнее время появились данные о том, что проведение двусторонней нервосберегающей операции способствует более высокому уровню сохранения половой функции. Не так давно Walsh et al  опубликовали результаты опроса 64 больных. Большей части из них (89%) была выполнена нервосберегающая операция, при периоде наблюдения 12 месяцев у 72% пациентов отмечается сохранение удовлетворительной эректильной функции, однако 33% этих мужчин дополнительно принимают солденафил (40). Исходя из полученных данных, следует отметить, что иногда восстановление потенции может наблюдаться и через 1 год, то есть на этот процесс требуется больше времени, чем считалось ранее.

         Также необходимо помнить о возрасте больного, так как выявлена прямая зависимость между ним и восстановлением эректильной функции. Первоначально этот факт был открыт в 1982 году Walsh and Donker, с тех пор подтверждение этому факту получено практически во всех работах (37,44, 48,49). Ниже мы приводим результаты исследований, выполненных в Johns Hopkins University (50). Так у пациентов моложе 50 лет практически отсутствуют зависимость уровня потенции от сохранности нервных стволов, в возрасте 50-60 лет отмечается снижение не только уровня потенции, но также имеется прямая зависимость между восстановлением эректильной функции и проведением нервосберегающей операции. У мужчин старше 70 лет при сохранении нервных стволов с двух сторон полная эрекция отмечена только у 22%.

         Таким образом, обобщая все вышесказанное можно сделать вывод о том, что при правильном отборе больных радикальная простатэктомия позволяет добиться прекрасных результатов. Так Gibbons et al выявили, что у 82% пациентов выживаемость составляет 15 – 35 лет (51). Zinke et al отмечают, что 90% и 82% больных имеют продолжительность жизни 10 и 15 лет после проведения радикального хирургического лечения, соответственно (37). После проведения радикальной простатэктомии уровень ПСА должен снизиться практически до нуля (48). Возможность биохимического контроля над опухолью является наилучшим способом наблюдения на сегодняшний день.

         При удалении простаты наиболее важным прогностическим фактором является патоморфологическая стадия заболевания. При оценке данных по 1755 пациентам, собранных с 1992 по 2001 годы, выявлено, что следующим по значимости фактором прогноза является показатель Глисона, далее следуют размер опухоли и степень инвазии семенных пузырьков (52). Техника хирургического вмешательства также может повлиять на отдаленные результаты лечения. Для того чтобы хирургическое пособие было успешным, необходимо полностью удалить опухоль. Hull et al получили результаты, указывающие на то, что вероятность возникновения рецидива в год увеличивается в 2-4 раза при наличии опухолевых клеток в краях резекции. Не только опухолевые клетки в краях резекции, но также и локализация опухоли влияет значительно на биохимический неблагоприятный исход заболевания. В исследовании, проведенном Babaian et al (53), попытались измерить протяженность остаточной опухоли в краях резекции и получили очень интересные результаты. Так при длине опухоли > 3мм прогноз значительно более неблагоприятный, чем при протяженности опухоли в краях резекции <3 мм. 

Перейти в оглавление работы >>>

 

Лучевая терапия.

 

         При экстракапсулярной инвазии опухоли (рТ3) риск развития местного рецидива по некоторым данным достигает 30% (54), другими факторами риска развития биохимического рецидива являются: уровень ПСА, измеренный после хирургического лечения (p=0,005); показатель Глисона, полученный также после операции (р=0,002); наличие опухолевых клеток в краях резекции (р<0,001) (55). Недавно получены данные (56), подтверждающие факт снижения количества местных рецидивов после проведения в послеоперационном периоде ДЛТ. В исследовании EORTC 22911, закрытом в 2000 году, было включено 1000 пациентов с Т1-2Nо, рТ3Nо после выполнения им радикальной позадилобковой простатэктомии. Здесь проводилось сравнение немедленной послеоперационной ДЛТ (СОД 60Гр) и отсроченного облучения, которое выполнялось после возникновения местного рецидива (СОД 70Гр). Следует отметить, что адъювантная лучевая терапия хорошо переносима, риск развития 3-4 степени токсичности невелик и составляет 3,5% (57), при этом постлучевые циститы не влияют отрицательно на степень недержания мочи и/или на анастомотические стриктуры (58). Имеются следующие возможные варианты проведения лучевой терапии в течение первого месяца после операции у пациентов с Т1-2Nо, рТ3N0 и уровне ПСА <0.1нг/мл (59):

1.      При инвазии опухоли в капсулу и/или наличии опухолевых клеток в краях резекции рекомендуется немедленное проведение ДЛТ.

2.      При проведении клинического или биологического мониторинга, когда отмечается повышении уровня ПСА > 0,5 нг/мл,  также рекомендуется проведение облучения.

3.      При инвазии опухолью семенных пузырьков даже в случае риска развития системного прогрессирования.

         Фундаментальной основой для выработки терапевтической стратегии у больных раком предстательной железы стала TNM классификация, более определенно тактику лечения можно выстроить, учитывая клиническую стадию заболевания, начальный уровень ПСА, показатель Глисона, возраст пациента, сопутствующие заболевания, предполагаемую продолжительность жизни и качество жизни.

         В Европе с начала 90-х годов отмечается внедрение в практику 3D облучения, а также растет интерес к трансперинеальной брахитерапиии и более прогрессивной форме 3D облучения - лучевой терапии с модулируемой интенсивностью.

         Представляются интересными -  новые тенденции в лучевой терапии. Для проведения 3D облучения необходимо иметь определенные анатомические сведения, так как в данном случае следует определить клинический объем поражения и сформировать безопасное поле облучения. Во время сеанса лечения многолепестковый коллиматор постоянно автоматически очерчивает поле облучения для каждого пучка лучей. Облучение с 3-х полей является высокоточным методом лечения, оно способно улучшить местный контроль заболевания путем эскалации дозы облучения, при этом риск развития осложнений не увеличивается.

         В пилотном исследование Leibel et al (60) были получены первые результаты лечения 324 пациентов раком предстательной железы Т1с – Т3 стадии, из них у 21% больных суммарная доза облучения (СОД) составила 75,6Гр, а у 9% - СОД равнялось 81Гр, при этом появление поздней токсичности 3-4 степени не отмечено. В других аналогичных работах (61) было показано, что 5-тилетняя выживаемость без биохимического рецидива выше в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом при дозе облучения ≥75,6Гр (р<0,05, Hanks et al) (62). Получены промежуточные результаты рандомизированного исследования из MD Anderson Cancer Center (63), где проводилось сравнение 3D метода облучения (СОД 78Гр) и стандартной методики облучения (СОД 70Гр). В первой группе отмечена значительно большая 6-тилетняя безрецидивная выживаемость у пациентов с Т1-2, при ПСА > 10нг/мл – 62% против 43% (р=0,012). Основные виды осложнений при 3D лучевой терапии показаны в таблице 2

 

Таблица 2.

 

Виды поздних токсических реакций при 3D лучевой терапия.

(Pollack and Starkschall).

 

Виды токсических реакций

Степень

       0

Степень

       1

Степень

       2

Степень 

       3   

  Р

Ректиты

                   70Гр

                   78Гр

 

53% (78)

46% (69)

 

36% (53)

28% (42)

 

11% (16)

19% (28)

 

1% (1)

7% (10)

 

   0,006

Циститы

                   70Гр

                   78Гр

 

72%(106)

66% (98)

 

20% (29)

22% (32)

 

7% (11)

10% (15)

 

1% (2)

3% (4)

 

 

0,63

 

         Острые формы токсических реакций, как правило, проявляются в виде проктитов, вызывающих состояние дискомфорта в области прямой кишки, диареи, циститов, проявляющихся в виде дизурии и частого мочеиспускания, а также в виде кожных воспалительных реакций. У большинства больных подобные симптомы бывают легкой или средней степени выраженности, уровень тяжелых осложнений составляет 1-4%. Во многих случаях длительность постлучевых проктитов не превышает 1-2 недели, а циститов – 4-6 недель после окончания лучевой терапии.

         Отсроченные или хронические осложнения могут развиваться в течение 1-2 лет после окончания лечения, однако это случается крайне редко. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта могут проявляться в виде выделений из прямой кишки, кровотечений во время тенезмов или стриктур. Осложнения со стороны мочевыделительной системы выявляются, как правило, в виде хронических циститов или стриктур уретры. Осложнения тяжелой степени требуют хирургической коррекции у 1-3% пациентов.

         На практике при локализованных формах заболевания у пациентов с хорошим прогнозом (ПСА < 10 нг/мл и показателем Глисона ≤ 7) рекомендуется проведение облучения по стандартной методике до СОД 70-72Гр, так как при эскалации дозы получены аналогичные результаты (62).

         В Европейских странах изучается эффективность облучения на фоне проведения неоадъювантной или адъювантной гормональной терапии (Medical Research Council, FNCLCC, EORTC). Результаты исследований еще не опубликованы (64-66).

Перейти в оглавление работы >>>

 

Лучевая терапия тазовых лимфатических узлов.

 

         Известно, что их метастатическое поражение является индикатором неблагоприятного прогноза (67), поэтому в случае наличия высокого риска развития рецидива у пациентов с рN1 проводится профилактическое облучение не только тазовых, но и забрюшинных лимфатических узлов. Однако в рандомизированном исследовании RTOG (1978-1983), куда было включено 484 пациента с Т1в-Т2 стадиями, получены результаты, которые говорят об отсутствии влияния облучения на развитие местных рецидивов и на выживаемость (68), аналогичные данные были получены и в Standford исследовании (69).

         На практике профилактическое облучение внутренних подвздошных лимфатических узлов рекомендуется в случае имеющегося высокого риска инвазии. В промежуточных случаях при наличии Т1с, Т2а-вN0M0 стадии заболевания, ПСА > 20 нг/мл и/или показателе Глисона ≥7 рекомендуется взять биопсию при помощи целиоскопии (70) или минилапаротомии, чтобы выявить пациентов с метастазами в лимфатические узлы и провести им облучение на фоне гормональной терапии (71).

         Переходя к трансперинеальной брахитерапии, следует отметить, что этот метод лучевой терапии достаточно нов. Впервые появилась возможность реализовать его в 1983 году, когда был разработан метод трансректальной сонографии, так как внедрение источников проводится под контролем УЗИ (72). Имплантация источников должна производится под общим наркозом или эпидуральной анестезией с участием хирурга и радиолога, который должен оценить время начала облучения, уровень радиации и мощность источника (73). В одних случаях вводят перманентные имплантанты I125, для менее дифференцированных опухолей с достаточно высокой скоростью удвоения применяют Pd103. Планируемая доза облучения опухоли при  использовании I125 составляет 160Гр, при введении Pd103 – 120Гр.

         Для трансперинеальной брахитерапии отбирается определенный контингент пациентов с Т1в-Т2аN0M0 стадией заболевания, показателем Глисона ≤6, начальным уровнем ПСА ≤10 нг/мл, объемом опухоли <50см3 и хорошим общим состоянием. В Сиэтле (74) имеется опыт лечения 441 больного, из которых 344 пациента пролечены I125, а 97 – Pd103. Оценка эффекта произведена у 385 больных, при медиане наблюдения 66 месяцев. Пятилетняя выживаемость без признаков биохимического рецидива составила 80,3% и 71,2%, соответственно. Полученные результаты сравнимы с таковыми при проведении других методов терапии.

         Применение интенсивно модулирующего облучения возможно в случае наличия линейного ускорителя с последней моделью многолепесткового коллиматора. При таком виде лучевой терапии СОД опухоли может достигать 80Гр, а доза облучения других органов невелика. При сравнении острой и отсроченной токсичности интенсивно моделирующего и конвекциального 3D облучения получено, что ее уровень значительно ниже в первом случае (75).

         Существует мнение, что неоадъювантная и адъювантная гормональная терапия может улучшить результаты облучения. Принимая во внимание факт гормональной зависимости рака простаты, гормонотерапия назначается с двойной целью: во-первых, для снижения риска появления отдаленных метастазов путем потенцированного воздействия на  микрометастазы, которые обычно присутствуют на момент диагностики и, во-вторых, для снижения риска развития местного рецидива, как источника вторичных метастазов. Гормональная терапия также влияет на гормоноиндуцированный апоптоз. Так неоадъювантная гормональная терапия может увеличить контроль над опухолью через дополнительное цитотоксическое воздействие на раковые клетки, а также позволяет уменьшить поле облучения на 20-50%.

         В исследование RTOG 86-10 были включены пациенты (n=471) с Т2, Т3-4М0 стадией рака простаты, N0 - у 91% больных, гормонотерапию начинали проводить за 2 месяца до облучения и далее прием препаратов продолжался в течение всей лучевой терапии, в контрольной группе гормональное лечение назначалось только в случае рецидива заболевания (76). Лечение было комплексным: во-первых, назначался флутамид в дозе 250мг х 3 раза в день, во-вторых, вводился гозерелина ацетат в дозе 3,6мг в день каждые 4 недели в виде подкожной инъекции. СОД на опухоль простаты и метастазов в области малого таза составила 65-70 Гр. Через 8 лет наблюдений было показано, что андрогенная блокада способствует увеличению уровня местного контроля за заболеванием (42% против 30%, р=0,016), безрецидивной выживаемости (33% против 21%, р=0,004), биохимической безрецидивной выживаемости, то есть ПСА < 1,5нг/мл (24% против 10%, р<0.0001). Значительно большая общая выживаемость отмечена у пациентов с показателем Глисона 2-6 – 70% против 52% (р=0,015).

         Отмечено, что долговременную андрогенную блокаду рационально проводить при более распространенных формах заболевания. Так в исследование European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC 22863) было набрано 415 пациентов с Т3-4 стадией или с опухолями низкой степени дифференцировки и Т1-2 стадией (77). Больные были рандомизированы в две группы, в одной проводилась только лучевая терапия на область простаты и малого таза, в другой – комбинированное лечение. За неделю до облучения начинался прием ципротерона ацетата 50мг х 3 раза в день, одновременно с облучением вводились агонисты ЛГРГ (гозерелина ацетат в дозе 3,6мг подкожно 1 раз в 4 недели). Гормональная терапия продолжалась в течение 3 лет. Медиана наблюдения составила 45 месяцев, при этом было отмечено улучшение локального контроля за заболеванием при комбинированном лечении (97% против 77%), увеличение безрецидивной выживаемости (85% против 48%), а также увеличение общей выживаемости (79% против 52%, р=0,001).

         В 1995 году было закончено еще одно крупное исследование RTOG 92-02 (n=1554) (78). Получено статистически достоверное снижение уровня биохимического рецидива, отдаленного метастазирования, улучшение местного контроля заболевания и безрецидивной выживаемости в группе, получавшей длительную гормональную терапию (до, во время и в течение двух лет после окончания облучения) по сравнению с группой кратковременной гормонотерапии (два месяца до и во время лучевой терапии). Отмечено, что у всех пациентов с показателем Глисона 8-10 при проведении длительной гормональной терапии отмечается увеличение общей выживаемости (р=0,02).

         Все чаще локализованные формы заболевания диагностируются при помощи скрининговых программ. Имеются большие разногласия относительно оптимальных методов лечения локализованных форм рака простаты, здесь следует учитывать влияние факторов прогноза на исход заболевания, и в связи с этим, на выбор лечебной тактики. На текущий момент радикальное лечение рекомендовано проводить пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 10 лет, а также больным с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 5 лет и опухолью низкой степени дифференцировки. Варианты радикального лечения (операция или облучение) необходимо обсудить с пациентом, которому надо предоставить полную информацию о возможности контроля заболевания при том или ином виде терапии и о возможных осложнениях. При местно-распространенном раке простаты, в случае наличия неблагоприятного или промежуточного прогноза заболевания, рекомендуется на фоне облучения проведение гормональной терапии, продолжительностью не менее трех лет. В случае наличия благоприятного прогноза – продолжительность гормонотерапии может быть сокращена до 6 месяцев. Если было принято решение наблюдать за больным, то рекомендуется осуществлять активный мониторинг. При наличии потенциально быстрого роста опухоли следует начать лечение больного.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Терапия дессиминированных форм рака простаты.

 

         Рак простаты - это гормонально зависимая опухоль. Гормональная терапия является первичным методом лечения больных, у которых невозможно провести радикальное местное лечение, то есть операцию или облучение. Нормальные и малигнизированные клетки простаты чувствительны к андрогенам. Huggius and Hodges впервые показали, что кастрация и введение эстрогенов способны воздействовать на эти клетки (79).  Существуют два основных источника андрогенов в организме: яички, которые продуцируют тестостерон (95% всех андрогенов) и надпочечники, продуцирующие дегидроандростерон, дегидроандростерона сульфат и андростендион (Схема 1) (80).

         Работу яичек и надпочечников контролирует передняя доля гипофиза (аденогипофиз). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует продукцию тестостерона в яичках. Секреция ЛГ контролируется гипоталамусом при помощи рилизинг гормона ЛГ (ЛГРГ). Продукция ЛГРГ носит пульсирующий характер и зависит от уровня тестостерона в крови (механизм обратной связи). Специфические рецепторы андрогена находятся на поверхности нормальных и раковых клеток простаты, они способствуют внедрению тестостерона в клетку. Далее тестостерон трансформируется в дегидротестостерон (ДГТ), который уже является активной формой гормона, он проникает в ядро клетки, где индуцирует процессы ее пролиферации.

 

 

 

Ниже перечислены основные пути андрогенной блокады:

1.      Хирургическое удаление органов, продуцирующих гормоны (яички).

2.      Прерывание гипоталамо-гипофизарно-гонадных связей с целью уменьшения тестикулярной секреции андрогенов.

3.      Создание прямой конкуренции действию андрогенов на уровне андрогеновых рецепторов.

         Гормональная терапия может осуществляться через любой из этих механизмов и, как правило, включает в себя двустороннюю орхидэктомию, введение эстрогенов, агонистов ЛГРГ, антиандрогенов и антагонистов ЛГРГ.

         Основой гормональной терапии I линии является кастрация, которая может быть двух видов: хирургическая (орхидэктомия) и медикаментозная (введение агонистов ЛГРГ), при этом двусторонняя орхидэктомия считается «золотым стандартом» в лечении метастатической формы рака простаты. Таким образом, достаточно быстро достигается гипогонадное состояние. Однако кастрация неизбежно приводит к снижению качества жизни, так как происходит потеря либидо, развитие импотенции, появление приливов, повышение температуры (81). Поздние отсроченные осложнения могут включать в себя остеопороз, анемию и даже снижение интеллекта (82-84). Другие проявления токсичности показаны в таблице 3.

Таблица 3.

Гормональная терапия рака простаты: механизм

действия и побочные эффекты.

 

   Препарат

Механизм действия

Побочные проявления

Агонисты ЛГРГ

Лепрорелин

Гозерелин

Бусерелин

Трипторелин

Способствуют снижению пульсирующей секреции ЛГ путем разрыва механизма обратной связи, первоначально отмечается резкое повышение уровня ЛГ

«Синдром вспышки», импотенция, приливы, повышение температуры

Нестероидные антиандрогены

Флутамид

Бикалутамид

Конкурентная блокада рецепторов дегидротестостерона

Диарея, гепатотоксичность, приливы, легочный фиброз, гемералопия

Стероидные антиандрогены

Ципротерона ацетат

Блокада процесса высвобождения ЛГ, конкурентная блокада рецепторов дегидротестостерона

Диарея, гепатотоксичность, приливы, легочный фиброз, гемералопия

Эстрогены

Диэтилстильбэстрол

Фосфестрол

Блокада процесса высвобождения ЛГ, ингибирование 5-альфа-редуктазы, прямой цитотоксический эффект

Потеря потенции, гинокомастия, тромбоэмболия

 

Агонисты ЛГРГ воздействуют на гипофизарные ЛГРГ рецепторы, что приводит к блокаде процессов синтеза ЛГ и тестостерона. Для большинства пациентов такой вид кастрации является более приемлемым, так как действие агонистов ЛГРГ обратимо. Обычно все агонисты ЛГРГ выпускаются в виде депо-формы и вводятся подкожно через 1,2 или 3 месяца. Однако следует отметить, что не во всех европейских странах разрешена к применению депо-форма бусерелина.

         При введении агонистов ЛГРГ кастрационный уровень тестостерона достигается приблизительно через 4 недели, однако первоначально отмечается резкое повышение уровня ЛГ и, соответственно, тестостерона. Все это может привести к усилению болевого синдрома и, что более важно, к быстрому росту опухоли (реакция «вспышки»), а также к развитию синдрома острой задержки мочи и компрессии спинного мозга. Все эти неприятности предотвратимы путем назначения за 15 дней до первой инъекции препаратов из группы антиандрогенов (85).

         Механизм действия антиандрогенов основан на блокаде андрогеновых рецепторов. Эти препараты, как правило, выпускаются в таблетированной форме. Как показано в таблице 3, в зависимости от химической структуры они подразделяются на две группы: стероидные и нестероидные.

         Стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат) дополнительно к своим антиандрогенным свойствам обладают прогестагенной активностью, в связи  с чем, они блокируют секрецию ЛГ и продукцию тестостерона. Однако им свойственны такие побочные эффекты, как потеря либидо, импотенция, повышение уровня липопротеидов, сердечно-сосудистые нарушения, гепатотоксичность (86-89).

         Отличие нестероидных антиандрогенов состоит в том, что они являются чистыми антиандрогенами, они не блокируют синтез тестостерона, поэтому у пациента сохраняется половое влечение и сексуальная активность. На самом деле монотерапия антиандрогенами из нестероидной группы даже приводит к повышению уровня тестостерона, однако, уровень этого гормона, в большинстве случаев, остается в пределах физиологической нормы (90). Они могут явиться причиной развития гинекомастии и болей в области груди (91,92). При проведении нескольких сравнительных исследований по трем препаратам этой группы выявлено, что бикалутамид лучше переносится, чем флутамид или нилутамид, особенно, что касается диареи, признаков гепатотоксичности, непереносимости алкоголя и свето-сумеречной адаптации (92).

         Различные исследования были проведены для изучения вопроса о необходимости приема антиандрогенов на фоне хирургической или медикаментозной кастрации. В работе Intergroup в США было выполнено сравнение двух методов гормональной супрессии, одной группе пациентов вводился только лепролид, второй – комбинация лепролида и флутамида. Полученные данные продемонстрировали значительное увеличение безрецидивной и медианы общей выживаемости в случае проведения максимальной андрогенной блокады (МАБ) (94). К сожалению, в других крупных исследованиях аналогичных результатов не выявлено. При проведении мета-анализа продемонстрировать какого-либо значительного влияния максимальной андрогенной блокады на выживаемость не удалось. Поэтому МАБ на данный момент не может быть рекомендована в качестве стандартного лечения метастатической формы рака простаты (93).

         Эстрогены вызывают медикаментозную кастрацию путем снижения секреции гипоталамусом ЛГРГ, в связи, с чем происходит уменьшение синтеза ЛГ и тестостерона. Однако, пероральные эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол являются причиной сердечно-сосудистых, тромбоэмболических осложнений и даже смертности (95), и при наличии менее токсичных препаратов не используются в качестве первой линии гормональной терапии. Сердечно-сосудистые осложнения развиваются в результате влияния пероральных эстрогенов на процессы синтеза факторов свертывания в печени. Однако при парентеральном введении эстрогенов этого можно избежать и, соответственно, уменьшается риск появления сердечно-сосудистых осложнений. В данном случае речь идет о внутримышечном введении полиэстрола фосфата (96). Терапия препаратами этой группы может стать причиной развития болезненной гинекомастии и других признаков феминизации (97).

         Интересно, что препараты следующей группы – антагонисты ЛГРГ, на сегодняшний день находятся в стадии III фазы исследования. Они напрямую ингибируют действие ЛГРГ и при этом не стимулируют ЛГРГ рецепторы. Таким образом, они способствуют более быстрому падению уровня ЛГ и тестостерона, чем агонисты ЛГРГ и не вызывают эффекта «вспышки». Токсические реакции этих двух групп препаратов похожи, но при лечении агонистами ЛГРГ не получено еще долгосрочных результатов, чтобы сделать окончательные выводы (98). Были проведены несколько исследований, где сравнивались результаты гормонотерапии (таблица 4).

Таблица 4.

Результаты сравнительных исследований по гормонотерапии

у пациентов метастатическим раком простаты.

 

Гормональная терапия

Вариант для сравнения

Кол-во пациентов

Длительность наблюд. (мес)

Общая выживаемость

Гозерелин 3,6мг каждые 28 дней

Двусторонная орхидэктомия

         358

Медиана 24

Медиана:

110 недель vs 99 недель

Гозерелин 3,6мг каждые 28 дней

Двусторонная орхидэктомия

         283

Минимум 48

Медиана:

119 недель vs 136 недель

Бикалутамид 150 мг в день

Кастрация

         852

Медиана 23

Медиана:

105 недель vs 111 недель

Флудамид 250 мг х 2 раза в день

Двусторонная орхидэктомия

         104

Медиана 69

Нет отличий

Полиэстрадиола фосфат

      МАБ

         915

Медиана 18,5

Уровень смерти: 58,1% vs 58,9%

 

         Данные по выживаемости в проведенных исследованиях показывают, что  агонист ЛГРГ - гозерелин обладает сравнимой эффективностью с орхидэктомией, что парентеральное введение эстрогенов также эффективно (99,100), как и максимальная андрогенная блокада. При изучении антиандрогена бикалутамида  и результатов кастрации не получено значительных отличий в выживаемости. Однако прием бикалутамида имеет значительные преимущества перед кастрацией в плане физических возможностей и сексуальной активности (101).

         В 27 рандомизированных исследованиях проводилось сравнение максимальной андрогенной блокады (МАБ) и разных видов кастрации (хирургической и медикаментозной). Мета-анализ этих работ показал небольшое преимущество при оценке общей 5-ти летней выживаемости в пользу МАБ (25,4% против 23,6%). Появилось предположение, что при использовании нестероидных антиандрогенов различия в выживаемости больше (102).

         Решение о типе и времени начала гормональной терапии необходимо принимать совместно с пациентом, который должен иметь полную информацию о каждом варианте лечения, при этом надо соблюсти баланс между эффективностью терапии и качеством жизни.  

         Больным, находящимся на симптоматическом лечении, и тем, у кого имеется риск развития компрессии спинного мозга, лучше всего выполнить двустороннюю орхидэктомию для получения более быстрого эффекта. Другим пациентам с метастатической формой заболевания можно предложить выбор между выполнением билатеральной орхидэктомии и введением агонистов ЛГРГ. Тем из них, кто остановил свой выбор на агонистах ЛГРГ необходимо за 2-3 недели до начала лечения назначить антиандрогены. Рекомендуется начинать гормональную терапию сразу с момента диагностики дессиминированной стадии, а также при переводе пациента на симптоматическую терапию. Если же больного волнует вопрос о влиянии кастрации на сексуальную активность, тогда можно предложить прием бикалутамида 150 мг в день в монотерапии, так как различия в уровне выживаемости при сравнении с результатами кастрации незначительны. Также рассматривается вопрос о прерывистом режиме приема гормональных препаратов для того, чтобы уменьшить уровень побочных явлений и, соответственно, снизить их влияние на качество жизни (103). Однако такой подход к терапии еще находится в стадии изучения, и данные по выживаемости III фазы исследований еще не получены.

         Для пациентов с местно-распространенной формой заболевания влияние лечения на качество жизни является довольно важным вопросом, так как терапия может продлиться несколько лет. В связи с этим бикалутамид в дозе 150 мг в день может стать достаточно привлекательной альтернативой кастрации, особенно для мужчин, остающихся сексуально и физически активными.

         У большинства больных, которым проводится первая линия гормональной терапии, рано или поздно будет выявлено прогрессирование. При дессиминированной форме заболевания прогрессирование, как правило, регистрируется через 18-24 месяца после начала лечения. Чаще всего порядок назначения гормональных препаратов при прогрессировании на фоне I линии гормональной терапии следующий: антиандрогены, ингибиторы ароматаз и эстрогены. Уровень ответа II линии терапии достаточно низок и составляет 10-20% (104). Следует отметить, что симптоматический эффект можно получить на фоне приема эстрогенов даже в том случае, если пациенту уже проведено несколько линий гормональной терапии. Наиболее вероятно, что  прогноз при проведении II линии лечения неблагоприятный, регистрируется кратковременный ответ (< 6 месяцев) (105). Часто в такой ситуации развивается гормонорезистентное заболевание, на сегодняшний день опыт продолжения гормональной терапии у таких больных невелик.

         По имеющимся наблюдениям отмечено, что невозможно пока добиться увеличения выживаемости на этой стадии заболевания. В нескольких работах изучалось влияние методов лечения на выживаемость, но увеличения выживаемости не было получено ни в одном из них (106-109). Можно даже сказать, что лечение имеет симптоматический (паллиативный) характер. Как правило, тактика лечения строится на основе имеющейся симптоматики. В таблице 5 коротко изложены симптомы и методы их купирования. Системное лечение метастатического гормонорезистентного рака простаты будет рассмотрено ниже.

Таблица 5.

Симптомы, характерные для метастатической

формы рака простаты.   

                                                                             

             Симптомы

Методы терапии

Локальные симптомы

Локальные боли

Компрессия спинного мозга

Компрессия уретры

Компрессия мочеточников

Компрессия черепно-мозговых нервов

 

ДЛТ

Хирургия, ДЛТ

Трансуретральная резекция

ЧПНС

ДЛТ

Диффузные симптомы

Диффузные боли

Воспалительный синдром

Повышение температуры, остеопороз

 

ГТ, ХТ, РФТ

Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты

 

ЧПНС – чрескожная пункционная нефростомия.

 

         Боли являются наиболее часто встречающимся симптомом при метастатической форме рака предстательной железы. Они могут носить центральный и периферический характер. На фоне приема анальгетиков проводят специфические методы лечения: ДЛТ и РФТ.

         Дистанционная лучевая терапия эффективна при купировании местных (локальных) болей, уровень эффективности составляет около 80%. При этом облучение может быть однократное, разовая доза облучения (РОД) в этом случае составляет 8Гр, также возможно лечение коротким курсом в течение 2 недель (СОД – 20Гр), существует 3-хнедельный курс терапии (СОД – 30Гр). При наличии множественного метастатического поражения костей проведение локальной терапии менее эффективно.

         Проводилось изучение еще одного вида лучевой терапии, так называемое облучение широким полем (110). Такой вид терапии иногда может быть вариантом лечения определенной категории больных с некупирующимся болевым синдромом. В одном коллаборативном исследовании облучали верхнюю и нижнюю половины туловища - СОД 6Гр и 8Гр, соответственно. Полное отсутствие болей было выявлено у 30% больных, уменьшение болей – у 50%, отсутствие изменений болевого синдрома – у 20%. В 80% случаев эффект от терапии был получен в течение 1 недели, а средняя продолжительность эффекта составила 3 месяца. У 35% пациентов отмечено появление токсических реакций в виде тошноты, рвоты и диареи разных степеней тяжести. У 15% из них токсичность была расценена как крайне тяжелая или угрожающая жизни. Гематологическая токсичность крайне тяжелой степени была выявлена у 9% больных. Таким образом, такой вид лучевой терапии находится в стадии изучения и еще не может быть рекомендован для применения в клинической практике.

         Для купирования болей при множественных метастазах в кости имеется радиофармакологический метод лечения – это использование бета-эмиссионного изотопа хлорида стронция – 89 (метастрона). Стронций-89 следует по биологическому пути преобразования кальция в организме, период его полужизни составляет 50,5 дней. Проходя через всю костную систему человека, он накапливается в местах повышенной минеральной плотности, что характерно для остеобластических метастазов.

         В опубликованных результатах большого количества исследований было показано, что стронций-89 достаточно хорошо переносим, и способствует коррекции болевого синдрома у 78% пациентов (111). Например, в одном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании было набрано 32 пациента с метастатическим поражением костей, полное исчезновение болей наблюдалось только после введения стронция-89 (112). В другом исследовании показано, что у 55% больных отмечается уменьшение болей на 50% (113). В исследовании, проведенном в Великобритании (114), набрано 284 пациента с болями при костных метастазах. Все они были рандомизированы в две группы, в одной из которых проводилось местное облучение, в другой – облучение по методике широкого поля, далее одним больным вводился стронций-89, другим выполнялась паллиативная ДЛТ. Уровень эффективности проведенного лечения был приблизительно одинаков, однако при введении стронция у пациентов реже отмечалось появление новых болевых очагов в костях (115).

         Токсические реакции на фоне стронция-89 в основном проявляются в виде гематологической токсичности средней степени тяжести (тромбоцитопения). Уровень тромбоцитов может снижаться на 24-70%. Отмечается дозозависимость тромбоцитарного надира, обычно он регистрируется на 5-7 неделе после введения препарата. Приблизительно в это же время выявляется появление лейкоцитарного надира (116). Около 90% стронция-89 выводится через почки, оставшаяся часть проходит через печень и выделяется с желчью. В связи с вышесказанным, надо внимательно относится к пациентам с почечной недостаточностью. Также должна подвергаться специальной обработке моча, так как она является радиоактивной.

         Показания к применению стронция-89 у пациентов с костными метастазами следующие (110):

1.      Наличие множественных костных метастазов и наличие диффузных болей.

2.      Количество лейкоцитов >4000/мм3 и тромбоцитов >100000/мм3.

3.      Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

4.      Отсутствие каких-либо изменений на фоне гормональной терапии или химиотерапии в течение 30 дней.

         Как правило, уменьшение болей уже отмечается на 1-2 неделе после введения препарата, реже на 4 неделе и далее. Если после первой инъекции препарата не выявлено эффективности, то, скорее всего, повторное его введение  также будет неэффективным. Приблизительно у 80% больных, у которых было отмечено уменьшение болевого синдрома на фоне стронция-89, длительность эффекта сохраняется 3 месяца и более, после чего может потребоваться применение повторной дозы препарата. Таким образом, хочется подчеркнуть, что этот метод лечения используется только в случае наличия диффузных костных болей, подтвержденных на остеосцинтиграфии.

         Метастатическое поражение позвоночника наблюдается у 80% больных, из них у 6% отмечено появление достаточно серьезного осложнения - компрессии спинного мозга (таблица 5) (117). Для нее свойственны следующие симптомы: локальные боли с характерной иррадиацией, нарушение чувствительности, признаки компрессии нервных окончаний в области ног, иногда параплегия. Лечение достаточно сложное. Риск развития компрессии спинного мозга можно оценить при помощи магнито-резонансной томографии (МРТ). Лучевая терапия эффективна для купирования болевого синдрома, но может также помочь и для предотвращения развития компрессионного синдрома. Хирургическое вмешательство, как правило, мало эффективно, так как успех от выполнения ляминэктомии кратковременен, а более обширная операция невозможна из-за наличия множественного метастатического поражения позвоночника.

         Еще одно осложнение метастатической формы рака предстательной железы связано с компрессией мочевыводящих путей (118). Этот симптом возникает часто у пациентов, не получавших ранее специфической локальной терапии, иногда отмечено его появление после проведения  ДЛТ, реже после простатэктомии. При возникновении задержки мочи необходимо проведение трансуретральной резекции простаты. При прорастании опухолью мочепузырного треугольника и при распространении ее вокруг мочеточников, появляется большой риск развития обструкции мочевых путей, иногда можно отметить появление одностороннего или двустороннего гидронефроза, а также существует риск развития почечной недостаточности. Наличие подобных изменений является показанием для дренирования мочевых путей.

         Поражение головного мозга в 7% случаев может явиться одним из вариантов метастазирования рака простаты (119). Чаще всего метастазы находят в дуральной оболочке. Подозрение на метастатическое поражение головного мозга может появиться при наличии одного или комплекса синдромов: синдрома яремного отверстия (боли в области затылка, уха и плеча), мозжечкового синдрома (головные боли и паралич области VIII нервов), синдрома кавернозного синуса (паралич области II-VI пары нервов, офтальмоплегия, онемение лица), орбитального синдрома (боли и экзофтальм) и подбородочной нейропатии. Для некоторых пациентов также может быть характерен энцефалопатический синдром. Диагноз, как правило, можно подтвердить при помощи МРТ. Для купирования вышеописанных симптомов обычно применяют ДЛТ. Следует помнить, что необходимо провести дифференциальный диагноз между метастатическим поражением головного мозга и цереброваскулярными нарушениями, которые характерны для пожилых пациентов.

         При поражении костного мозга может развиться панцитопения (чаще всего анемия и тромбоцитопения) (120). Эти изменения требуют активного лечения при помощи гемостимулирующей терапии, химиотерапии и/или эстрогенов. Также можно отметить появление внутрисосудистой коагулопатии. Ее признаками являются: тромбоцитопения, снижение уровня факторов коагуляции (II и VII), повышения уровня Д-димеров, распад фибрина и появление шизоцитов. Вышеописанные изменения выявляются на биохимическом уровне, специфических клинических проявлений не существует. При появлении геморрагий проводится терапия гепарином, трансфузия тромбоцитарной массы, а также специфическое лечение (эстрогены в низких  или высоких дозировках, такие как фосфестрола фосфат; химиотерапия). Как правило, прогноз неблагоприятный.

         Таким образом, подробно осветив наиболее часто встречаемые проявления метастатической формы рака предстательной железы, можно сказать, что медиана выживаемости таких пациентов невелика и составляет три года, при этом в течение первого года отмечается появление гормонорезистентного заболевания. Показано, что раннее начало гормональной терапии может способствовать некоторому увеличению выживаемости. Общая схема лечения таких больных основана на следующих принципах (110):

1.      При выявлении метастазов рака простаты рекомендуется раннее начало гормональной терапии. Ее можно проводить путем хирургической или медикаментозной кастрации.

2.      Для оценки выраженности паллиативного эффекта терапии необходимо использовать болевую и анальгетические шкалы, а также следует оценивать качество жизни больных.

3.       После окончания I линии гормональной терапии и переводе пациента на последующие линии лечения (гормональная терапия II и III линий, химиотерапия, радиофармакотерапия) оценка эффективность лечения может быть основана на клинических проявлениях заболевания.

4.      Терапия локальных проблем (обструкция мочевыводящих путей, переломы, компрессионный синдром) должна проводиться в зависимости от сложившейся ситуации.

         Эти больные должны быть тщательно обследованы перед тем, как будет решен вопрос на консилиуме о методах предлагаемого лечения.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Лечение гормонорезистентного рака простаты.

 

         Как уже отмечалось выше, у пациентов через некоторый промежуток времени отмечается появление гормонорезистентной формы заболевания. Наличие гормонорезистентного рака предстательной железы (ГР-РПЖ) определяется по продолжению роста ПСА на фоне адекватной андрогенной блокады при наличии кастрационного уровня тестостерона (таблица 6) (121-123).

 

Таблица 6.

Определение гормонорезистентного рака простаты.

 

Повышение уровня ПСА, несмотря на адекватную андрогенную блокаду и проведение II линии гормональной терапии.

Сохраняется кастрационный уровень сывороточного тестостерона (< 50 нг/мл)

При трех последовательных анализах ПСА, взятых с интервалом в 2 недели, отмечается его рост более чем в два раза по сравнению с наименьшим его значением

Повышение уровня ПСА через 4-6 недель после синдрома отмены андрогенов

Зарегистрировано прогрессирование заболевания по росту измеряемых метастазов (по двум размерам)

 

         На сегодняшний день ГР-РПЖ является гетерогенным заболеванием, включающим различные группы пациентов. Следует отметить, что за последнии десятилетия изменилось наше представление о времени развития ГР-РПЖ. В  пред «ПСА эру»  наличие  ГР-РПЖ    у     большинства   больных

определялось по появлению костно-метастатических болей, в то время как в наши дни можно выявить асимптомную форму заболевания только по повышению уровня ПСА. Эти изменения способствовали увеличению медианы выживаемости, теперь от момента диагностики до момента смерти проходит не 6-9, а 12-16 месяцев.

         Понимание механизмов андрогеннезависимости, развивающихся при раке простаты, остается неполным (124). Скорее всего, андрогенная блокада не оказывает влияния на андрогеннезависимые клетки, они продолжают расти, делиться и, в конечном итоге, занимают большую часть опухоли. Изменения в подаче нормальных андрогенных сигналов, возможно, играют центральную роль в патогенезе андрогеннезависимого рака простаты. Резистентность к гормонам может развиваться через мутации рецепторов андрогена. Как правило, они выявляются в какой-то одной субпопуляции опухолевых клеток, и это дает основание предположить, что подобные изменения не характерны для всего спектра андрогеннезависимых клеток. Также было выявлено, что наиболее часто мутации гена опухолевой супрессии р53 наблюдают при андрогеннезависимом раке простаты. Обнаружение гиперэкспрессии белков bcl-2 и р53 в тканях опухоли говорит о более агрессивном течении заболевания (125).  Аутокринная стимуляция совместно с эпидермальными факторами роста может играть важную роль в процессах нерегулируемого роста опухоли (126).

         Потенциально возможными подходами к терапии являются: вторичная гормональная терапия, иммунотерапия, химиотерапия, блокирование процессов инвазии и метастазирования, ингибирование и/или блокада рецепторов факторов роста или их синтеза, а также блокада процессов неоангиогенеза.

         При появлении гормонорезистентной формы заболевания большинство авторов рекомендуют продолжить проведение гормонотерапии, а именно андрогенной    блокады,   основываясь     на     данных,    полученных    Manni

et al (127). Они продемонстрировали значительное снижение выживаемости у пациентов, которым был прекращен этот вид лечения. Однако недавно были опубликованы результаты двух исследований (128,129), в которых было получено минимальное увеличение выживаемости у больных, находящихся на лечении аналогами ЛГРГ на фоне химиотерапии. Поэтому на сегодняшний день  рабочая группа по ПСА рекомендует приостановить прием антиандрогенов и проведение II линии гормональной терапии за 4-6 недель до начала химиотерапии, так как в этот период может начать действовать «синдром отмены» (123,130,131). Таким образом, очевидно, что ясности в этом вопросе до сих пор не существует. Учитывая наличие разноречивых данных, необходимо проведение рандомизированных исследований.

         Химиотерапию при ГР-РПЖ как в монотерапии, так и в комбинации стали изучать с начала 70-х годов, полученные результаты были неутешительны, так как при низкой эффективности был получен высокий уровень токсичности. Yagoda и Petrylak (132) проанализировали результаты 26 исследований, проведенных с 1988 по 1991 годы и выявили, что общая эффективность лечения составила только 8,7%, при этом не отмечено увеличения уровня выживаемости. На сегодняшний день появились новые препараты и комбинации, которые стали изучаться при гормонорезистентной форме рака простаты (131). С учетом вышесказанного, необходимо более активно интегрировать химиотерапию в схему лечения ГР-РПЖ после прогрессирования на фоне приема антиандрогенов и других гормональных препаратов (1,184).

        Эстрамустин фосфат в монотерапии демонстрирует средний уровень эффективности – приблизительно 20%. Как было показано на преклинической стадии исследования эстрамустин фосфат деполимеризует цитоплазматические микротрубочки и микрофиламенты, прикрепляется к микротубулиновым белкам, блокирует действие Р-гликопротеинов и, таким образом, нарушает работу матрицы ядра. Он также демонстрирует дополнительный противоопухолевый эффект при комбинации с винка алкалоидами, таксанами, полиподофилотоксинами (133). Количество клинических исследований по изучению комбинаций эстрамустина фосфата с винбластином, этопозидом, паклитакселом и доцетакселом продолжает увеличиваться (134-136). Hudes et al (135) была проведена III фаза рандомизированного исследования по сравнению эффективности винбластина в монотерапии и комбинации эстрамустина фосфат + винбластин (EMP/VBL, n=208). Отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (3,7 месяцев против 2,2 месяцев) и большее количество случаев снижения уровня ПСА ≥50% (25% против 5,2%) в группе EMP/VBL, однако медианы выживаемости в двух группах значительно не отличались (VBL – 9.2 месяца, EMP/VBL – 11,9 месяцев).

         Проявления гематологической токсичности в виде 3-4 степени гранулоцитопении наиболее часто встречаются в группе винорельбина (27,8% против 10%), в то время как проявления негематологической токсичности в виде тошноты (27% и 7%) и отеков ног (11% и3 %) чаще встречались в группе с комбинированной схемой лечения.

         В исследовании EORTC (136), в котором также проводилось сравнение двух режимов лечения – эстрамустина фосфата (EMP) в монотерапии и комбинации эстрамустина фосфата и винорельбина (EMP/VBL). При сравнении с предыдущим исследованием был получен более низкий уровень эффективности, медиана выживаемости составила 46,6 недель и 93,5 недель, соответственно, у 92 пациентов с ГР-РПЖ. В заключении хочется отметить, что комбинированная терапия эстрамустина фосфат + винорельбин увеличивает время до прогрессирования на 6 недель, однако не влияет на общую выживаемость.

         Основанием для применения комбинации эстрамустина с таксанами послужила гипотеза о, возможно, большей блокаде функции микротрубочек, что должно за собой повести увеличение эффекта цитотоксичности.

         Паклитаксел в дозе 120 мг/м2 в течение 96 часов в комбинации с эстрамустином в дозе 600 мг/м2 в день способствует снижению уровня ПСА более чем на 50% у 65% пациентов, общий объективный эффект равнялся 44%, однако медиана выживаемости составила всего лишь 7 месяцев (137). При изучении комбинации этопозид/эстрамустин/паклитаксел отмечается уровень ответа 45%, а снижение уровня ПСА более чем на 50% выявлено у 65% больных (138). При этом важно отметить, что медиана выживаемости увеличилась до 12,8 месяцев. Основными проявлениями токсичности у много леченых пациентов были лейкопения 4 степени и анемия у 8 (20%) больных.

         У пациентов с химиотерапией линии проводилось изучение эффективности схемы эстрамустин/доцетаксел  в двух исследованиях I фазы. Patrylak et al выявили (139), что максимально толерантной дозой (МТД) для мало леченных больных является доза доцетаксела – 70 мг/м2 и эстрамустина – 840 мг/м2 в день, для много леченных пациентов МТД доцетаксела составляет 60 мг/м2. Проведение химиотерапии по вышеуказанной схеме способствует снижению уровня ПСА более 50% у 70% мало леченных и у 50% много леченных больных. Медиана выживаемости всех больных составила 22,8 месяцев, особых различий между группами не получено.

         Недавно были закончены исследования II фазы по изучению комбинации эстрамустин/доцетаксел (n>400) (140-153). В 32-84% случаев наблюдалось   снижение   уровня   ПСА  более чем на 50%, при этом медиана продолжительности ПСА надира составила 22 недели. Дозолимитирующей токсичностью стала 3-4 степень гематологической токсичности, развившаяся у 13-42% пациентов, у 3 (5,5%) из них была зарегистрирована смерть, связанная с лечением. Следовательно, можно сказать, что комбинация эстрамустина с таксанами является достаточно эффективной, побочные реакции, развившиеся на фоне лечения допустимы, и носят обратимый характер. Для подтверждения полученных результатов необходимо провести большое рандомизированное клиническое исследование I и II фазы.

         Антрациклины являются следующей группой препаратов, о которых нужно упомянуть в связи с гормонорезистентным раком предстательной железы. В монотерапии при данной форме заболевания они изучались достаточно широко, при этом общая эффективность составила 0-33%. У большинства препаратов выявлен значимый паллиативный эффект, однако уровень объективных ответов низок.

         Несмотря на это, продолжается проведение монотерапии доксорубицоном, также он используется во многих схемах лечения, например (131,132), доксорубицин/5-фторурацил/митомицин; доксорубицин/кетоконазол;

доксорубицин/кетоконазол/эстрамустин/винбластин (таблица 7). Уровень ответа при лечении более новыми схемами доходит до 75% (154), при этом снижение уровня ПСА более чем на 50% выявляется у 67% больных, медиана длительности ответа равна 8,4 месяца, медиана выживаемости у всех групп составила 19 месяцев. Так как побочные эффекты на фоне лечения были умеренной степени выраженности, и не требовалось введения колонестимулирующих факторов, то эти схемы можно предложить для дальнейшего изучения в рандомизированных клинических исследованиях III фазы.

 

Таблица 7.

Химиотерапия на основе антрациклинов при  ГР-РПЖ.

 

Схемы и Авторы

Кол-во больных

ЧР/ПР (%)

Снижение ПСА >50%

Выживаемость

Доксорубицин/

CDDP/5-FU

(Logothetis)

(Blumenstein)

(Laure)

 

 

         62

         68

         144

 

 

         48

         16,2

         14

 

 

Не выполнялось

 

 

47,5/23,8 нед [1] 

9 месяцев

9 месяцев

Доксорубицин/

кетоконазол

(Sella)

 

 

         12

 

 

         55

 

 

         55

 

 

Нет данных

Доксорубицин/

EMP/кетоконаз/

VBL

(Ellerhorst)

 

 

 

         46

 

 

 

         75

 

 

 

         67

 

 

 

13 месяцев

Доксорубицин/

EMP

(Culine)

 

 

         31

 

 

         45

 

 

         58

 

 

12 месяцев

Доксорубицин/

Циклофосфамид

(Small)

 

 

         35

 

 

         33

 

 

         46

 

23 месяца против

7 месяцев [2]

Эпирубицин/

CDDP/EMP

(Huan)

(Veronesi)

 

 

         21

         28

 

 

         14

         39

 

 

         32

нет данных

 

 

           ?

 15 месяцев       

Эпирубицин/

Сурамин

(Falcone)

(Miglietta)

 

 

         26

         10

 

 

         27

         0

 

 

         33

          0

 

 

8 месяцев

           0

 

CDDP - цисплатин

5-FU - 5-фторурацил

EMP - эстрамустина фосфат 

1        - ответившие/не ответившие на лечение

2        - у пациентов со снижением уровня ПСА >50% отмечен больший уровень выживаемости.

          Рассматривая комбинацию доксорубицина с циклофосфамидом, можно отметить, что она обладает достаточно высокой эффективностью – 33%, снижение уровня ПСА более чем на 50% выявлено у 46% больных (155). Медиана выживаемости всех групп составила 11 месяцев, однако медиана выживаемости пациентов, у которых имеется ответ на лечение, зафиксированный по уровню ПСА, значительно больше, чем в случае отсутствия ПСА ответа (23 месяца против 7 месяцев, р=0,02). Проявления гематологической токсичности составили 33%, негематологическая токсичность была минимальной.

         Недавно проводилась работа по изучению эффективности доксила – липосомного доксорубицина при ГР-РПЖ. Опыт применения доксила при данном заболевании невелик. Hubert et al. (156) представили результаты исследовательской работы по фармакокинетике препарата, где показали, что доза доксила 60 мг/м2 вводимая каждые 4 недели является активным режимом при ГР-РЖП. Heidenreich et al (157) начали проведение рандомизированного клинического исследования II фазы, где набранные пациенты (n=60) были разделены в три группы. В первой группе доксил назначался в дозе 25 мг/м2 каждые 2 недели; во второй группе – 50 мг/м2 каждые 4 недели; в третьей группе - 50 мг/м2 каждые 4 недели в течение 3 курсов, затем еще три курса химиотерапии доксилом с интервалом 4 недели, но доза доксила была снижена до 40 мг/м2. Был отмечен значительный паллиативный эффект лечения в виде уменьшения костных болей, однако ни у одного пациента с измеряемыми опухолевыми очагами не был зарегистрирован объективный ответ, а снижение уровня ПСА более 50% зарегистрировано у 7 человек. Токсические реакции проведенной терапии были достаточно тяжелыми. Они проявлялись в виде тяжелой формы стоматитов, ладонно-подошвенного синдрома. Лечение продолжалось с редукцией дозы или оно прекращалось. Основываясь на данных этого исследования можно сказать, что доксил не будет играть большой роли в терапии ГР-РПЖ.

         Другой препарат – эпирубицин также относится к группе антрациклинов, он изучался в небольшом количестве исследований. Например, его комбинация с цисплатином не показала значимых результатов лечения, а уровень токсических реакций был достаточно высок (131,132). Поэтому ни одна из схем лечения на основе эпирубицина не была рекомендована для использования в клинической практике при гормоно-резистентном раке простаты.

         Следующий препарат, близкий к антрациклинам – митоксантрон относится к группе антрациноидов, При ГР-РПЖ он был изучен в двух исследованиях III фазы, где проводилось сравнение эффективности схемы митоксантрон/кортикостероиды и кортикостероиды в монотерапии. Основной целью первого исследования было уменьшение болевого синдрома (158). Уменьшение боли было выявлено у 23/80 (29%) пациентов, получавших лечение по схеме митоксантрон/преднизолон и у 10/81 (12%) больных, получавших только преднизолон (р=0,01). Отмечена большая длительность ответа в группе химиотерапии (43 недели) по сравнению с группой преднизолона – 18 недель (р< 0.0001). Значительных различий в выживаемости не отмечено. Проявления гематологической токсичности были минимальными – 32% (3 и 4 степени), у 16 больных отмечены признаки кардиотоксичности.

         Аналогичное исследование по сравнению эффективности схемы митоксантрон/гидрокортизон (n=119) и гидрокортизон в монотерапии (n=123) проведено Cancer and Leukemia Group (159). Главной целью этой работы было оценить выживаемость пациентов, а оценка времени до прогрессирования заболевания, времени до прогрессирования на фоне лечения, уровня эффективности, качества жизни больных и изменения уровня ПСА носили вторичный характер. Значительных различий в выживаемости (12,3 месяца против 12,6 месяцев), во времени до прогрессирования (31% против 27%) не получено. Не было также зарегистрировано ни одного полного эффекта, снижение уровня ПСА более чем на 50% выявлено у 38% из 112  пациентов первой группы и у 22% из 116 больных второй группы.

Osaba et al  (160) пытались оценить эффективность схемы митоксантрон/преднизолон и прием преднизолона в монотерапии по улучшению качества жизни пациентов, используя критерии EORTC QLQ – 30, а также по модулю 14 простат – специфического качества жизни. В обеих группах было получено схожее улучшение качества жизни через 6 недель после начала лечения, при этом в первой группе отмечено улучшение качества жизни в более чем в четырех функциональных областях и 9-ти симптомах. Следует отметить, что продолжительность улучшенного качества жизни была выше в группе комбинированного лечения (11-19 недель против 3-7 недель).

         В работах, проведенных в нашей стране, также сообщается об эффективности лечения ГР-РПЖ митоксантроном в сочетании с преднизолоном (2). Снижение уровня ПСА в два раза выявлено в 26% случаев. Зарегистрированы следующие токсические реакции: алопеция, отеки, слезотечение, кардиотоксичность.

         Комбинацию митоксантрона с кортикостероидами можно рассматривать как паллиативный вид терапии, на данный момент она принята стандартом лечения в США и у нас в стране. Однако следует иметь в виду, что необходимо правильно соотнести эффективность химиотерапии с включением митоксантрона с токсичностью проводимого лечения. Поэтому надо помнить, что существуют альтернативные методы паллиативной терапии при ГР-РПЖ, например, введение бисфосфонатов, которые также способствуют уменьшению болевого синдрома у 75% больных (161).

         Следующим препаратом, который мы рассматриваем в нашем обзоре, является сурамин – полисульфатная нафтилмочевина. Механизм его действия основан на конкурентном ингибировании различных клеточных ферментов и факторов роста. Он начал применяться в лечении ГРРП после того, как в исследованиях in vitro продемонстрировал активность на клеточных линиях рака простаты (162).

         Во всех проведенных исследованиях, уровень объективного ответа варьировал от 35% до 50%, при этом снижение уровня ПСА более чем на 50% выявлено приблизительно у 75% пациентов. Отмечались токсические реакции в виде лихорадки, общего недомогания, анорексии, слабости, истощения и нейротоксичности. Нейротоксичность является основной проблемой, сопровождающей лечение сурамином, и она является причиной прекращения лечения приблизительно половины больных.

         Недавно было закончено многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование, где проводили сравнение схем химиотерапии сурамин/гидрокортизон и плацебо/гидрокортизон у 458 пациентов с ГР-РПЖ и клиническими симптомами метастатического поражения костей (163). Если у пациентов из группы плацебо выявлялось прогрессирование заболевания, то они могли переходить в группу комбинированного лечения. Основной целью этой работы было оценить качество жизни пациентов и степень редукции болевого синдрома. В группе сурамин/гидрокортизон выявлено значительное уменьшение болевого синдрома (43% против 28%; р=0,01), медиана продолжительности редукции болей составила 240 дней и 69 дней, соответственно (р=0,0027), также оценен риск дальнейшего прогрессирования заболевания (1,0 против1,5; р=0,0003). Однако уровень выживаемости был приблизительно одинаков в обеих группах. Необходимо отметить достаточно невысокий уровень токсичности, 3 и 4 степень выявлена менее чем у 10% больных.

         При ГР-РПЖ также изучали эффективность применения пероральных препаратов. Основанием для их использования  послужила возможность распределения препаратов в опухоли в низкой дозировке в течение достаточно длительного времени, поэтому они способны воздействовать на опухолевые клетки, даже на фоне низкого уровня пролиферации. Проявления токсичности в данном случае минимальны. Изучались следующие комбинации: эстрамустин/этопозид; циклофосфамид; диэтильбэстрол/преднизолон; диэтильбэстрол.

         В первое исследование по изучению схемы (164) эстрамустин/этопозид было набрано 42 пациента, доза препаратов – 15 мг/кг в день и 50 мг/м2, соответственно. Во второе исследование было включено 62 человека (165), доза эстрамустина составляла 10 мг/кг в день в течение 21 дня 4-хнедельного цикла. В этой работе прием антиандрогенов был завершен за 4 недели до начала пероральной химиотерапии. Уровень объективного ответа у пациентов с мягкотканными метастазами составил 53% и 50%, соответственно, снижение уровня ПСА более чем на 50% выявлено у 52% и 39% больных в первом и во втором исследовании, соответственно. При снижении уровня ПСА более чем на 50% был отмечен значительно более высокий уровень выживаемости – 91 неделя против 38 недель у пациентов с небольшим снижением ПСА (р=0,0005). Наиболее частые проявления негематологической токсичности  - отеки ног (48% и 35%) и тошнота (25%), гематологической токсичности - цитопения, что послужило основанием для редукции дозы этопозида, которую было необходимо осуществить у 25% и 18% пациентов из первого и второго исследований, соответственно. Фебрильная нейтропения зарегистрирована у 5 больных в первом и у 1 во втором исследовании. Таким образом, мы видим, что подобный режим введения препаратов является безопасным и хорошо переносимым, при достаточно высокой эффективности.

         Odrazaka с коллегами начали изучение двухнедельной схемы лечения, в которой назначали эпирубицин два раза в неделю и этопозид + дексаметазон в малых дозах (166). В исследование были включены 22 пациента ранее леченные эстрамустином. Эта схема терапии также хорошо переносима, снижение уровня ПСА более чем на 50% и уменьшение болевого синдрома отмечено у 41% и 32% больных, соответственно.

         Как уже говорилось выше, существуют альтернативные методы паллиативной терапии ГР-РПЖ, например, при наличии болевого синдрома, вызванного метастатическим поражением костей, когда медиана выживаемости равна приблизительно 32 неделям, необходимо найти для данного пациента оптимальный вид лечения, где должно быть правильное соотношение терапевтической эффективности и побочных эффектов (122,131).

         Бисфосфанаты являются потенциальными ингибиторами нормальной и патологической костной резорбции, они способны ингибировать зрелые остеокласты (167,168). Не так давно появилось предположение, что остеобласты, располагающиеся на поверхности кости, также являются потенциальными мишенями для бисфосфонатов, по всей видимости, они вторично могут влиять и на остеокласты.

         В ранних исследованиях, проведенных Purohit и Ernst (169,170), изучали эффективность памидроната и клодроната при внутривенном введении у пациентов с метастатическими костными болями. В обеих работах был продемонстрирован достаточно высокий анальгетический эффект у 59% и 57% пациентов, соответственно, что естественно, способствовало улучшению их качества жизни. После получения первых положительных результатов по внутривенному введению клодроната у больных с ГР-РПЖ, не так давно было выполнено открытое нерандомизированное клиническое исследование (n=85) у мужчин с ГР-РПЖ и метастатическим костным болевым синдромом. Был получен достаточно высокий уровень уменьшения проявлений болевого синдрома, что привело к снижению дневной дозы анальгетиков на 75% у больных, пролеченных клодронатом. К побочным эффектам, сопровождающим терапию клодронатом, относятся токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Они появляются приблизительно у 18% пациентов, в связи с этим 6% из них показано прекращение лечения.

         Ибандронат относится к новому поколению бисфосфонатов и является в 50 раз более эффективным, чем памидронат и в 500 раз более эффективным, чем клодронат (171). Внутривенное введение 6мг ибандроната хорошо переносится пациентами с метастатическим поражением костной ткани при ГР-РПЖ, при этом положительный эффект выявляется у 92% из них (172). Сравнивая результаты работ по клодронату и ибандронату можно сделать вывод о том, что эффективность ибандроната выше, а токсичность ниже, поэтому предпочтительнее его использовать в терапии метастатических костных болей. Основываясь на этих результатах,  Ассоциация урологов – онкологов немецкого общества Онкологии начинает сравнительное рандомизированное клиническое исследование схемы химиотерапии митоксантрон/преднизолон и ибандроната в монотерапии у пациентов с ГР-РПЖ и болевым синдромом при метастазах в кости. Результаты этой работы ожидаются, чтобы сделать вывод об эффективности и токсичности того или иного метода терапии.

         Уже имелось упоминание о том, что одним из подходов в лечении рака предстательной железы является иммунотерапия (173,174). Известно, что иммунотерапия БЦЖ  - это обычный метод лечения поверхностной формы рака мочевого пузыря, особенно при раке in situ. Эту вакцину также можно использовать при лечении рака почки и меланомы, при других злокачественных опухолях ее роль не ясна. Проводится изучение роли этой вакцины и при раке простаты.

         Одним из подходов является применение дендритных клеток для получения адекватного антигенного ответа, что способствует индукции специфического Т-клеточного иммунитета и активации В-клеток для воздействия на антитела (АТ). Дендритные клетки могут быть синтезированы in vitro из периферических моноцитов крови с использованием колониестимулирующих факторов гранулоцитарных макрофагов (GM-CSF) и интерлейкина-4 (175,176). В I фазе исследований дендритные клетки нагружались простат-специфическим мембранным антигеном и вводились в виде внутривенной инфузии. У 7 больных (n=51) была отмечена частичная регрессия и у 11 – стабилизация заболевания. Во вторую группу было набрано 37 пациентов, им проводилось лечение 6 пульсирующими инфузиями пептидов дендритных клеток с интервалом в 6 недель. У 1 пациента выявлена полная регрессия опухоли, у 10 – частичная регрессия.

         Хорошо известно, что для роста опухолевых клеток и процессов метастазирования необходимо развитие новых кровеносных сосудов. Запуск процессов неоангиогенеза происходит при помощи гипоксии и различных факторов, продуцируемых опухолью. Одним из наиболее известных стимулирующих факторов, который был уже достаточно давно выявлен, является сосудистый эндотелиальный фактор роста (177,182,183). При раке простаты увеличение васкуляризации и уровня сосудистого эндотелиального фактора роста характеризует более агрессивный тип опухоли. Стимуляция метаболизма через рецепторы факторов роста приводит к активизации процессов клеточной пролиферации, нарушение регуляции через эти рецепторы предотвращает процессы апоптоза и стимуляцию процессов мобильности, адгезии и инвазии опухолевых клеток. Нарушение процессов регуляции роста клетки может осуществляться двумя путями, во-первых, путем блокады рецепторов при использовании моноклональных антител и, во-вторых, путем ингибирования протеиновых киназ, киназных факторов и фарнезилтрансферазы (180). Сейчас идет изучение нескольких терапевтических подходов, мишенью действия которых является путь метаболизма через рецепторы эпидермального фактора роста: моноклональные антитела, антисенсорные олигонуклеотиды, низкомолекулярные ингибиторы и компоненты.

         Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста Her-2/neu наблюдается и в нормальных клетках простаты, а его гиперэкспрессия характерна для рака простаты. Недавно в исследовании (178,179) изучалась комбинация трастузумаб (герцептин) / паклитаксел при андрогенозависимом и андрогеннезависимом раке простаты. Стратификация пациентов проводилась по признаку андрогензависимости и наличию HER-2. Лечение начиналось с еженедельного введения трастузумаба в дозе 2 мг/кг, при прогрессировании заболевания добавляли паклитаксел еженедельно в дозе 100 мг/м2. Всем 130-ти пациентам был выполнен скрининг на экспрессию HER-2, 23-м из них проведено лечение. У всех больных зафиксировано прогрессирование заболевания при лечении трастузумабом. Лечению вышеуказанной комбинацией препаратов подверглось 15 больных, и только у 3-х из них отмечено снижение уровня ПСА более чем на 50%. Таким образом, были получены данные, указывающие на неэффективность трастузумаба при HER-2 негативных опухолях.

         Еще об одном препарате, участвующем в процессах связывания широкого спектра пептидных факторов роста – сурамине уже шла речь выше.

         Сейчас проявляется большой интерес к, так называемой, антисенсорной терапии (181). Известно, что Bcl-2 влияет на процессы перехода андрогензависимой в андрогенезависимую форму рака простаты. Антисенсорная терапия препаратом Генасенс (Bcl-2 антисенсорная олигонуклеотидная терапия) характеризуется модификацией отрезка одноцепочечной молекулы ДНК, комплиментарной к мРНК, ответственной за таргетные зоны. Эта стратегия в лечении направлена на поражение таргетных зон функционирующих генов. При изучении генасенса на клеточных линиях рака простаты выявлена его эффективность, а при изучении на ксенографической модели выявлен его синергизм с доцетакселом. Проводится изучение комбинаций генасенса с митоксантроном и таксотером в предварительных исследованиях I/II фазы.

         В заключении можно сказать, что гормонорезистентный рак предстательной железы развивается у гетерогенной популяции пациентов. Чаще всего он наблюдается у больных с клиническими проявлениями заболевания, у которых уже имеется диссеминированная его стадия. На сегодняшний день при помощи контроля уровня ПСА можно диагностировать и асимптомную форму гормонорезистентного рака простаты. Знание о том, что опухоль вышла из-под гормонального контроля беспокоит больных и врачей, и здесь необходимо проведение дальнейшего лечения. На сегодняшний день не существует системной терапии способной существенно увеличить общую выживаемость. Промежуточные цели лечения этого заболевания - улучшение качества жизни пациентов и его социальной адаптации, в основном сводятся к паллиативной коррекции имеющихся симптомов, как правило, связанных с метастатическим поражением костной системы. В последнее время появилось несколько схем терапии, которые значительно уменьшают клинические проявления заболевания по сравнению с приемом только кортикостероидов. Учитывая низкий токсический профиль и простоту назначения комбинации преднизолон/митоксантрон, она стала широко использоваться при лечении данной категории больных. Сейчас в стадии изучения находятся новые комбинации, особенно на основе препаратов таксанового ряда. Изучение этих препаратов проводится и в монотерапии. Таким образом, основной целью нашей работы является оценка качества жизни пациентов с ГР-РПЖ при проведении химиотерапии и симптоматической терапии, позволяющей купировать основные симптомы, характерные для дессиминированной формы заболевания.

       Для улучшения результатов лечения рака простаты необходимо создавать новые комбинации, сочетающие в себе, препараты с различными механизмами действия, например, цитотоксические препараты с блокаторами рецепторов, ингибиторами ангиогенеза, генной и иммунотерапией. Следует обращать особое внимание на методы поддерживающей терапии.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Список литературы.

 

1.      Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А., Костин А.А., Подшивалов А.В. Химиотерапия гормонорезистентного рака простаты // Тезисы 1 конгресса профессиональной асссоциации андрологов России. - Кисловодск-Домбай, 2001.- С.35-36.

2.      Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология / М. 2003.-С.435-601.

3.      Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001г. // М.2003. – С. 7-10; 100-102.

4.      Бирюков В.А. Свиридова Т.В., Карякин О.Б. Лекарственная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы с применением доцетаксела и митоксантрона в комбинации с преднизолоном // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». - Обнинск, 2003. - С.56.

5.      Щербенко О.И. Лучевая терапия при отдаленных метастазах злокачественных новообразований. Докт. дисс.1990 г.- С.20-60.

6.      Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А., Иваненко К.В. " Эффективность "стронция 89" у больных с гормонорезистентным раком предстательной железы //  Материалы 3-го Российского научного форума: "Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике 21 века". Москва, 2002.- С.196.

7.      Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы / М.1999.- С. 106-125.

8.      Заридзе Д.Г. Эпидемиология рака простаты // В материалах Европейской гистомы онкологов. Рак простаты. – Москва, 1997.

9.      Partin  AW, Yoo J, Carter HB, et al. The use of prostate specific antigen clinical stage Gleason and reason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J. Urol. 1993: 150:110.

10.   Stamey TA, Yang N, et al. Prstate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987; 317:909-916.

11.   Djavan B, Remzi M, et al. Diagnosis of prostate cancer: The Clinical use of transrectal ultrasound and biopsy. EAU Update Series 1; 2003: 9-15.

12.   Brawer MK, Chetner MP, et al. Screening for prostate carcinoma i: with prostate-specific antigen. J. Urol. 1992; 147:841.

13.   Catalona WJ, Smith DS, et al. Measurment of prostate0specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991;324:1156.

14.   Babaian RJ, Fritsche HA, Evans RB. Prostate-specific anrigen and prostate gland volume: correlation and clinical application. J Clin Lab Anal 1990;4:135-7.

15.   Veneziano S, Pavlica P, Querze R, et al. Correlation between prostate-specific antigen and prostate volume, evaluated by transrectal ultrasonography: usefulness in diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 1990;18:112-6.

16.   Benson MC, Whang IS, Olsson CA, et al. The use of prostate-specific antigen density to enhance the predictive value of inter mediate levels of serum prostate specific antigens. J Urol 1992;147:817-21.

17.   Kalish J, Cooner WH, Graham Jr SD. Serum PSA adjusted for volume of transition zone (PSAT) is more accurate than PSA adjusted for total gland volume (PSAD) in detecting adenocarcinoma of prostate. Urology 1994;43:601-6.

18.   Zlotta AR, Djavan B, Marberger M, et al. Prostate specific antigen density of transition zone: a new effective parameter for prostate cancer prediction. J Urol 1997;157:1315-21.

19.   Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG, et al. Serum prostate-specific antigen in community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges, J Am Med Assoc 1993;279:860-4.

20.   Carter HB, Pearson JD, Metter EJ et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men wirh and without prostate disease. J am Med Assoc 1992;267:2215-20.

21.   Schmid H-P, McNeal JE, Stamey TA. Observation on the doubling time of prostate cancer. The use of serial prostate specific antigen in patients with untreated disease as a measure of increasing cancer volume. Cancer 1993;71:2031-40.

22.   Hodge KK, McNeal JE, Terris MK, et al. Random systemic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prosrare. J Urol 1989; 142:71.

23.   McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, et al. Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma: correlation with histological pattern and direction of spread. Am J Surg Pathol 1988;12:897-906.

24.   Nava L, Montorsi F, Consonni P, et al. Results of prospective randomized study comparing 6,12, and 18 transrectal, ultrasound guided, sextant biopsies in parients with elevated PSA, normal DRE and normal prostatic ultrasound. J Urol 1997;157(Suppl):59[Abstract 226].

25.   Djavan B, Ziotta AR, Ekane S, et al. Is one set of sextant biopsies enough to rule out prostate cancer? Influence of transition and total prostate volumes on prostate cancer yield. Eur Urol 2000;38:218-24.

26.   Fleshner NE, O’Sullivan M, Fair WR. Prevalence and predictors of a positive repeat transrectal ultrasound guided needle biopsy of the prostate. J Urol 1997;158:505-9.

27.   Millin T. Retripubic urinary surgery. London: Livingstone; 1947.

28.   Reiner TA, Walsh PC. An anatomical approach to the surgical management of the dorsal vein and Santorini’s plexus during radical retropubic surgery. J Urol 1979;121:198-200.

29.   Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492-7.

30.   Guillonneau B, Vallancien G. Laparoscopic radical prostatectomy: the Montsouris experience. J Urol 2000;163:418-22.

31.   Ross Pl, Scarino PT, Kattan MW. A catalog of prostate cancer nomograms. J Urol 2001;165:1562-8.

32.   Partin AW, Yoo J, Carter HB, et al. The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol 1993;150:110-4.

33.   Kattan MW, Eastham JA, Stapelton AM, et al. A preoperative nomogram of disease reccurence following radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:766-71.

34.   Albertsen PC, Fryback DG, Storer BE, et al. The impact of co-morbidity on life expectancy among men with localized prostate cancer. J Urol 1998;156:127-32.

35.   Ackerman R, Adolfsson J, et al. Treatment of localized didease: Treatment of clinically localized prostate cancer. (T1/T2). First International Consultation on Prostate Cancer. Monaco, 1996.

36.   Aus G. Mortality and morbidity after non-curative treatment with aspects on diognosis and treatment. Scand J Urol Nophrol Suppl, 167:1-41, 1994.

37.   Zinke H, Oesterling JE, Blute ML, et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994;152:1850-7.

38.   Catalona WG, Carvalhal GF, Mager DG, et al. Potency, continence and complication rates in 1870 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol 1999;162:433-8.

39.   Fowler Jr JE, Barry MJ, Lu-Yao G, et al. Patient-reported complications and follow-up treatment after radical prostatectomy. The national medicare experience: 1988-1990 (update 1993). Urology 1993;42:622-9.

40.   Walsh PC, Marschke P, Ricker D, et al. Patient-reported urinary continence and sexual function after anatomic radical prostatectomy. Urology 2000;55:58-61.

41.   Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS, et al. Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: The prostate cancer outcomes study. JAMA 2000;283:354-60.

42.   Myers RP, Cahill DR, Devine RM, et al. Anatomy of radical prostatectomy as defined by magnetic resonance imaging. J Urol 1998;159:2148-58.

43.   Eastham JA, Kattan MW, Rogers E, et al. Risk factor for urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol 1996;156:1707-13.

44.   Scardino PT. The Gordon Wilson lecture. Natural history and treatment of early stage prostate cancer. Trans Am Clin Climatol Assoc 2000;111:201-41.

45.   Hammerer P, Huland H. Urodynamic evaluation of ghanges in injury control after radical retropubic prostatectomy. J Urol 1996;157:233-6.

46.   Quinlan DM, Epstein JL, Carter BS, et al. Sexual function following radical prostatectomy: influence of preservation of neurovascular bundles. J Urol 1991;145:998-1002.

47.   Rabbani F, Stapleton AMF, Kattan MW, et al. Factors predicting recovery of erections after radical prostatectomy. J Urol 2000;164:1929-34.

48.   Dilloglugil O, Leibman BD, Kattan MW, et al. Hazard rates for progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. Urology 1997;50^93-9.

49.   Partin AW, Pound CR, Clemens JQ, et al. Serum PSA following anatomical radical prostatectomy: The Johns Hopkins experience after 10 years. Urol Clin North Am 1993;20:713-25.

50.   Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492-7.

51.   Gibbons RP, Correa Jr RJ, Branner GE, et al. Total prostatectomy for clinically localized prostatic cancer: long-term results. J Urol 1989;141:564-6.

52.   Hull GW, Rabbani F, Abbas F, et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive cases. J Urol 2002;167:528-34.

53.   Babaian RJ, Troncoso P, Bhadkamar VA, et al. Analysis of clinicopathologic factors predicting outcome after radical prostatectomy. Cancer 2001;91:1414-22.

54.   Hanks GE. External-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: Patterns of care studies in the United States. Natl Cancer Inst Monogr 1998;7:75-84.

55.   Kupelian Pa, Katcher J, Levin HS. Et al. Staging T1-2 prostate cancer: a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failure after fadical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:1043-52.

56.   Petrovich Z, Liekovsky G, Stein JP, et al. Comparison of surgery alone with surgery and adjuvant radiotherapy for pT3N0 prostate cancer. BJU Int 2002;89:604-11.

57.   Bolla M, Van Poppel H, Van Cangh PJ, et al. Acute and late toxicity of post operative external irradiation in pT3N0 prostate cancer patients treated within EORTC trial 22911. In: 44th Annual ASTRO Meeting, New Orleans, 6-10 October 2002. Int J Rad Oncol Phys 2002;54(Suppl 2):S62 [Abstract 103].

58.   Van Cangh PJ, Richard F, Lorge F. Adjuvant therapy does not cause urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol 1998;159:164-6.

59.   Bolla M. Treatment of localized or locally advanced prostate cancer: The clinical use of radiotherapy. EAU Update Series 1 (2003) 23-31.

60.   Liebel SA, Zelefsky MJ, Kutcher GJ, et al. The biological basis and clinical application of three dementional conformal external beam radiation therapy in carcinoma of the prostate. Sem Oncol 1994;21:580-97.

61.   Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, et al. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Rhys 1998;41:491-500.

62.   Hanks GE, Hanlon AL, Schultheiss TE, et al. Dose escalation with 3D conformal treatment: five year outcomes, treatment optimization, and future directions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:501-10.

63.   Pollack AGK, Starkschall G. Prostate cancer radiation dose response: results of the M.D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:1097-105.

64.   MRC Radiotherapy Working Party. RT01. A randomized trial of high dose therapy in localized cancer of the prostate using conformal radiotherapy techniqyes. Clinical protocol. January 1998.

65.   Pommier P, Carrie C, Bey P, et al. Tolerance of dose escalation with conformal radiotherapy in prostate cancer: preliminary results of a multicentric study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:310.

66.   Bolla M. Three dimensional conformal radiotherapy alone vs. three dimensional conformal radiotherapy plus adjuvant hormonal therapy in localized T1b-c, T2a, N0, M0 prostatic carcinoma . A phase III randomized study. Brussels: EORTC Data Canter; 1999.

67.   Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, et al. The effects of local and regional treatments on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Padiat Oncol Biol Phys 1994;28:7-16.

68.   Asbell SO, Krall JM, Pileplch MV, et al. Elective irradiation in stage A2, B carcinoma of the prostate: analysis of RTOG 77-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:1307-16.

69.   Spaas PG, Bagshaw MA, Cox RS. The value of extended field irradiation in surgically staged carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:133 [Abstract 36].

70.   Rukstalis DB, Gerber GS, Vogelzang NJ, et al. Laparoscopic pelvic lymph node dissection: a review of 103 consecutive cases. J Urol 1994;151:670-4.

71.   Lawton CA, Winter K, Byhardt R, et al. Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with D1 (pN+) adenocarcinoma of the prostate (results based on a national prospective randomized trial, RTOG 85-31). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38:931-9.

72.   Holm HH, Juul N, Pedersen JF, et al. Transperineal seed implantation in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonograthy. J Urol 1983;130:283-6.

73.   Ash D, Flynn A, Batterman J, et al. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2000;57(3):315-21.

74.   Ragde H, Blasko J, Grimm P, et al. Prostate cancer patients treated with brachytherapy 5 year observed biochemical disease-free survival in T1-2. J Urol 1998;159:64 [Abstract 237].

75.   Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, et al. Int J Radiant Oncol Biol Phys 2002;53:1111-6.

76.   Pilepich MV, Winter K, Roach M et al. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation before and during radiothr\erapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1243-52.

77.   Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer. Lancet 2002;360:103-8.

78.   Hanks GE, Lu JD, Machtay M, et al. RTOG 92-02: a phase III trial of the use of long term androgen suppression following neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:327a.

79.   Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-7.

80.   Anderson J. Treatment of prostate cancer – the role of primary horomonotherapy. EAU Update Series 1 (2003) 32-39.

81.   Kirby R. Treatment options for early prostate cancer. Urology 1998;52:948-62.

82.   Ross RW, Small EJ. Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2002;167:1952-6.

83.   Fonseca R, Rajkumar SV, White WL. Anemia after orchiectomy. Am J Hematol 1998;59:230-3.

84.   Green HJ, Pakenham KI, Headley, et al. Altered cognitive function in men treated for prostate cancer with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and cyproterone acetate: a randomized controlled trial. BJU Int 2002;90:427-32.

85.   Bruchovsky N, Goldenberg SL, Akakura K, et al. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists in prostate cancer. Elimination of flare reaction by pretreatment with cyproterone acetate and low-dose diethylstilbestrol. Cancer 1993;72:1685-91.

86.   Schroder FH, Collette l< De Reijke TM, et al. Members of EORTC Genitourinary Group. Prostate cancer treated by antiandrogens: is sexual function preserved? Br J Cancer 2000;82: 283-90.

87.   Gillant DA, Bolton CH, Chadwick D, et al. Lipoprotein levels following treatment with cyproterone acetate or LHRH analogues. Br J Urol 1993;71:728-30.

88.   de Voogt HJ, Smith PH, Pavone-Macaluso M, De Pauw M, et al. Members of European Organization foe research on Treatment of Cancer Urological Group. Cardiovascular side effect of diethylstilbestrol, cyproterone acetate, medroxyprogesterone acetate and estramustine phosphate used for the  treatment of advanced prostatic cancer: results from European Organization for Research and Treatment of Cancer Trials 30761 and 30762. J Urol 1986;35:303-7.

89.   Pinganaud G. Cyproterone-induced hepatotoxicity. Ann Pharmacother 1995;29:634.

90.   Iversen P, Melezinek I, Schmidt A. Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function. BJU Int 2001;87:47-56.

91.   Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 63 years follow-up. J Urol 2000;164:1579-82.

92.   McLeod DG. Tolerability of nonsteroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. Oncologist 1997;2:18-27.

93.   Pilepich MV,  Winter K, John MJ, et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1243-52.

94.   Messing  EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999;341:1781-8.

95.   Byar DP, Corle DK. Hormone therapy for prostate cancer: results of Veterans Administration Cooperative Group studies. J Natl Cancer Inst Monogr 1988;7:165-70.

96.   Hedlud PO, Henriksson P. The Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG)-5 Trial Study. Parenteral estrogen versus total androgen ablation in the treatment of advanced prostate carcinoma: effects on overall survival and cardiovascular mortality. Urology 2000;55:328-33.

97.   Waymont B, Lynch TH, Dunn JA, et al. Phase III randomized study of Zoladex versus stilbestrol in the treatment of advanced prostate cancer. Br J Urol 1992;69:614-20.

98.   Trachtenberg  J, Gittleman M, Steidle C, et al. Abarelix Study Group. A  phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167:1670-4.

99.   Vogelzang NJ, Chodak GW, Sooway MS, et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology 1995;46:220-6.

100.                     Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, et al. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991;67:502-8.

101.                     McLeod DG. Tolerability of nonsteroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. Oncologist 1997;2:18-27.

102.                     Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials Lancet 2000;355:1491-8.

103.                     Dawson NA. Intermittent androgen deprivation. Curr Oncol Rep 2000;2:409-16.

104.                     Scher HI, Liebertz C, Kelly WK, et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J Clin Oncol 1997;15:2928-38.

105.                     Anderson J. Treatment of Prostate Cancer – The Role of Primary Hormonal Therapy. EAU Update Series 1 (2003)32-39.

106.                     George DJ, Kanthoff PW. Prognostic indicators in hormone refractory prostate cancer. Urol Clin North Am 1999;26:303-9.

107.                     Denis L. European organization for research and treatment of cancer (EORTC) prostate cancer trials, 1976-1996. Urology 1998;51(Suppl 5A):50-7.

108.                     Strum SB, McDermed JE, Scholz MC. Anemia assiciated with androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br J Urol 1997;79:933-41.

109.                     Smith DC, Dunn RL, Strawderman MS, et al. Change in serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxic therapy for hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1998;16:1835-43.

110.                     Kirby RS, Christmas TJ, Brawer MK, et al. Prostate cancer. Second edition. 2001:187-198.

111.                     Crawford ED, Balmer C, Kozlowsky JM, et al. The use of Strontium-89 for palliation of pain from bone metastases associated with hormone-refractory prostate cancer. Urology 1994;44:481-485.

112.                     Lewington V, McEwan AJ, Ackery DM, et al. A prostective, randomized double-blind crossover study tu examine the efficacy of Strontium-89 in pain palliation in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. Eur J Cancer 1991;27(8):954-958.

113.                     Bolger JJ, Dearnoley DP, Kirk D, et al. Strontium-89 (Metastron) versus external beam radiotherapy in patients with painful bone metastases from prostate cancer: preliminary report of a multicentre trial. Semin Oncol 1993;20(Suppl 2): 32-33.

114.                     Porter AT, McEwan AJB. Strontium-89 as an adjuvant to external beam irradiation improves pain relief and delays disease progression in advanced prostate cancer: resulta of a randomized, controlled trial. Semin Oncol 1993;20(Suppl 2): 38-43.

115.                     McEwan AJB, Amyotte GA, McGowan DG. A retrospective analysis of the cost-effectiveness of treatment of Metastron (Strontium-89) in patients with prostate cancer metastatic to bone. Nuc Med Comm 1994;15:499-504.

116.                     Robinson RG. Strontium-89-precursor targeted therapy for pain relief of blastic metsatatic disease. Cancer 1993;72:3433-3435.

117.                     De Mulder P, Sclken J, Sternberg C. Treatment options in hormone resistant prostate cancer. Ann Oncol 2002;13(Suppl 4):95-102.

118.                     Goodin S, Rao KV, DiPaola RS. State-of-the-art treatment of metastatic hormone-refractory prostate cancer. The Oncologist 2002;7(4):360-370.

119.                     Joseph A. Smith J, Soloway MS, et al. Complications of advanced prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol 1998;169(1):149-153.

120.                     Rosental MA. Advances in the management of prostate cancer. Ausrtal. And N.Z.J Med 2000;30(5):593-599.

121.                     Scher H, Steinneck G, Kelly WK. Hormone-refractory (D3) prostate cancer: refining the concept. Urology 1995;46:142-8.

122.                     Vogelzang NJ, Crawford ED, Zietman A. Current clinical trial design issues in hormone-refractory prostate cancer. Cancer 1998;82:2093-101.

123.                     Babley GJ, Carducci M, Dahur W, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen0independent prostate cancer: recommendations from the prostate-specific antigen working group. J Clin Oncol 1999;17:3461-7.

124.                     Isaacs JT. The biology of hormone-refractory prostate cancer. Why does it develop? Urol Clin North Am 1999;26:263-73.

125.                     Oh WK, Kanthoff PW. Management of hormone refractory prostate cancer: current standards and future prostects. J Urol 1998;160:1220-9.

126.                     Barton J, Blackledge G, Walkeling A. Growth factors and their receptors: new targets for prostate cancer therapy. Urology 2001;58(suppl 2A): 114-22.

127.                     Manni A, Bartholomew M, Caplan R, et al. Androgen priming and chemotherapy in advanced prostate cancer: evaluation of determinants of clinical outcomes. J Clin Oncol 1988;6:1456-66.

128.                     Hissain M, Wolf M, Marshall E, et al. Effect of continued androgen-deprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trial for hormone-refractory prostate cancer: a southwest oncology group report. J Clin Oncol 1994;12:1868-75.

129.                     Taylor CD, Elson P, Trump DL. Importance of testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993;11:2167-72.

130.                     Crawford ED, Roseblum M, Ziada AM, et al. Overview: hormone-refractory prostate cancer. Urology 1999;54(Suppl 6A):1-7.

131.                     Heidereich A, von Knobloch R, Hofmann R. Current status of cytotoxic chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol 2001;39:121-30.

132.                     Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone resistant prostate cancer. Cancer 1993;17(Suppl 3):1098-109.

133.                     Benson R, Hartley-Asp B. Mechanisms of action and clinical uses of estramustine. Cancer Invest 1990;8:375.

134.                     Seidman AD, Scher HI, Petrylak D, et al. Estramustine and vinblastine: use of prostate specific antigen as a clinical trial and point for hormone refractory prostatic cancer. J Urol 1992;147:931-4.

135.                     Hudes GR, Einhorn L, Ross E, et al. Vinblastine versus Vinblastine plus oral estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network phase III trial. J Clin Oncol 1999;17:3160-6.

136.                     Albreht W, Horenblas S, Marechal JM, et al. EMP versus EMP/VBL Chemotherapie beim hormonrefraktaren prostatakarzinom. Urol A 1998;37:32.

137.                     Hudes GR, Nathan F, Khater C. Phase II trial of 96-hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1997;15:3156.

138.                     Friedland D, Cohen J, Miller R et al. A phase II trial in hormone refractory prostate cancer: correlation of antitumor activity to phosphorylation of bcl-2. Proc ASCO 1999;18:322a.

139.                     Petrylak D, Macarthur RB, O’Connor J, et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen independent prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17:958-67.

140.                     Weitzman A, Shelton G, Zuech N, et al. Phase II study of estramustine combined with docetaxel in patients with androgen-independent prostate cancer. Proc ASCO 1999;18:355a.

141.                     Sinibaldi VJ, Carduci MA, Moore-Cooper S, et al. A phase II study evaluating a one day course of stramustine phosphate and docetaxel in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 1999;18:322a.

142.                     Smith DC, Strawderman M, Redman B, et al. Phase II trial of oral estramustine, oral etoposide, and intravenous paclitaxel in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1999;17:1664-71.

143.                     Beer TM, Eildars KM, Garzotto M, et al. Androgen independent prostate cancer treatment with weekly high-dose calcitriol and docetaxel. Proc ASCO 2002;21:177a [Abstract 707].

144.                     Dahut WL, Arlen PM, Gulley J, et al. A randomized phase II trail of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:183a [Abstract 730].

145.                     Oh Wk, Halabi S, Kelly WK, et al. A phase II study of estramustine, docetaxel and carboplatin with GCSF support in men with hormone-refractory prostate cancer: CALGB 99813. Proc ASCO 2002;21:195a [Abstract 779].

146.                     Koletsky AJ, Guerra M, Kruglyak E, et al. A phase II study of vinirelbine and low dose docetaxel in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:156b [Abstract 2438].

147.                     Miller K, Steiner U, Machtens S, et al. Phase II study of combination chemotherapy with weekly docetaxel and intermittent estramustine in patients with symptomatic hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:157b [Abstract 2421].

148.                     Laber DA, La Rocca RV, Glisson S, et al. Phase II study of higher dose docetaxel in clinically deteriorating patients with hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:158b [Abstract 2449].

149.                     Hervonen P, Kellokumpu-Lehtinen P, Jekunen A, et al. Docetaxel-ifosfamide combination chemotherapy in patients with metstatic hormone refractory prostate cancer. A phase I study. Proc ASCO 2002;21:159b [Abstract 2450].

150.                     Goodin S, Rao KV, Engle EA, et al. A phase II study of docetaxel and vinorelbine in hormone refractory prostate cancer with and without prior chemotherapy. Proc ASCO 2002;21:161b [Abstract 2459].

151.                     Anton-Apracio LM, Palomo A, Gomez F, et al. Docetaxel, estramustine, prednisone in the treatment the patients with hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:164b [Abstract 2472].

152.                     Canelas A, de Oliveria C, Rodrigues M. Docetaxel plus estramustine is an active and well tolerated combination for the treatment of hormone refractory prostate cancer: interim analysis of a phase II study. Proc ASCO 2002;21:165b [Abstract 2477].

153.                     Pruitt-Scott DE, Ryan CW, Stadler WM, et al. Exisulind plus docetaxel for hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:161b [Abstract 2460].

154.                     Ellerhorst JS, Tu SM, Amato RJ, et al. A phase II trial of alterating weekly chemohormonal therapy for patients with androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res 1997;3:3271.

155.                     Small EJ, Srinivas S, Egan B, et al. Doxorubucin and dose- escalating cyclophosphamide with granulocyte colonystimulating factor for the treatment of hormone-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 1996;14:1617-25.

156.                     Hubert A, Lyass O, Pode D, et al. Doxil (Caelyx): an exporatory study with pharmacokinetics in patients with hormone-refractory prostate cancer. Antucancer Drugs 2000;11:123-7.

157.                     Heidenreich A, Olbert P, Goecke A, et al. A prospective randomized phase II trial of pegyleated doxorubicin in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol 2001;39(Suppl 5):79 [Abstract 308].

158.                     Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14:1756-64.

159.                     Kanthoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone wuth or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol 1999;17:2506-13.

160.                     Osoba D, Tannock IF, Ernst SD, et al. Health related quality of life in men with metastatic prostate cancer treated with prednisone alone or mitoxantrone and prednisone. J Clin Oncol 1999;17:1654-63.

161.                     Heidenreich A, Engelmann UH, Hofmann R. The use of bisphosphonates for the palliative treatment of painful bone metastases due to hormone0refractory prostate cancer. J Urol 2001;165:136-40.

162.                     Myers CE, Cooper MR, Stein C. Suramin: A novel growth factor antagonist with activity in hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 1992:10:881.

163.                     Small EJ. Meyer M, Marshall ME, et al. Suramin therapy for patients with symptomatic hormone-refractory prostate cancer: results of a randomized phase III trial comparing suramin plus hydrocortisone to placebo plus hydrocortisone. J Clin Oncol 2000;18:1440-50.

164.                     Pienta KJ, Redman B, Hussain M. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone-refractory adenocarcinoma of the prostate. J Clin Oncol 1994;12:2005-12.

165.                     Pienta KJ, Esper PS, Smith DC. The oral regimen of cytoxan, prednisone, and diethylbestrol is an active, non-toxic treatment for patients with hormone0refractory prostate cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1997;16:1104.

166.                     Odrazka K, Vaculikova M, Petera J, et al. Bi-weekly epirubucin and etoposide plus low dose dexamethasone for hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:155b [Abstract 2435].

167.                     Clarke NW, McClure J, George NJR, et al. Morthometric evidence for bone resorption and replacement in prostate cancer. Br J Urol 1991;68:74-80.

168.                     Body JJ, Bartl R, Burckhardt P. Current use of bisphosphonates in oncology. J Clin Oncol 1998;16:3890-9.

169.                     Purohit P. High dose intravenous pamidronate for metastatic bone pain. Br J Cancer 1994;70:554-8.

170.                     Ernst DS. A randomized controlled trial of intravenous clodronate in patients with metastatic bone disease and pain. J Pain Symptom Manage 1997;13:319-26.

171.                     Muhlbauer RC. BM 21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner res 1991;6:1003-11.

172.                     Heidenreich A, Elbert A, Hofmann R. Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases. Prostate Cancer Prostate Dis 2002;5:231-5.. Prostate Cancer Prostate Dis 2002;5:231-5.

173.                     Sanda MG, Ayyagari SR, Jattee EM, et al. Demonstration of a rational strategy for human prostate cancer gene therapy. J Urol 1994;151:622-628.

174.                     Sanda MG, Simons JW. Gene therapy for urologic cancer. Urology 1994;44:617-624.

175.                     Eastham JA, Chen SH, Sehgal I, et al. Prostate cancer gene therapy: HSV-tk gene transduction followed by ganciclovin in the mouse prostate reconstitution model. J Urol 1995;153:307A.

176.                     Sokoloff M, Belldegrun A. Gene therapy for prostate cancer. Prospectives 1995;5:1-8.

177.                     Harris KA, Reese DM. Treatment options in hormone refractory prostate cancer: current and future approaches. Drugs 2001;61:2177-92.

178.                     Small EJ, Bok R, Reese DM, et al. Docetaxel, estramustine, plus trastuzumab in patients with metastatic androgen-independent prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(Suppl15):71-6.

179.                     Morris MJ, reuter VE, Kelly WK, et al. HER-2 profiling and targeting in prostate carcinoma. Cancer 2002;94:980-6.

180.                     Barton J, Wakeling A. Growth factors and their receptors: new targets for prostate cancer therapy. Urology 2001;58(Suppl 2A):114-22.

181.                     Gleave ME, Miayake H, Goldie J, et al. Targeting bcl-2 gene to delay androgen-independent progression and enhance chemosensitivity in prostate cancer using antisense oligodeoxynucleotides. Urology 1999;54:36-46.

182.                     Figg WD, Arlen P, Gulley J, et al. A randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(Suppl 15):62-6.

183.                     Dahut WL, Arlen PM, Gulley J, et al. A randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:183a [Abstract 730].

184.                     Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А. Гормоно-резистентный рак предстательной железы. Возможности лечения // Андрология и генитальная хирургия. - М., 2001. - №4: - С.13-18.

185.                     Международный конгресс по гармонизации GGP  «Статистические принципы для клинических исследований», ICH Guidelines//Good Clin.Pract.J.  1998;5(4): С.27-37.

186.                     Лоран О.Б., Бениэри Э.Я., Бердников А.Н. и др. Опыт применения бикалутамида в сочетании с орхифуникулэктомией (или аналогом ЛГРГ) и как монопрепарата у больных распространенными формами рака предстательной железы // Моск. Мед. Ж. – 1999. - №2.- С.28-30.

187.                     Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Монотерапия касодексом в дозе 150 мг – новый метод гормонального лечения распространенных форм рака предстательной железы //   Урология. - М., 2002. - №5.- С.23-26.

188.                     Richie JP. Anti-androgens and other hormonal therapies for prostate cancer/ Urology 1999;54(Suppl 6A):15-18.

189.                     Oudard S, Bany E, Andrieu JM. Docetaxel compared to paclitaxel in hormone refractory prostate cancer (HRPC). Taxane differences: Molecular rationale and clinical implications. 3-rd February, Paris 2003,p14

190.                     Berry W, Dakhil S, Gregurich MA, et al. Phase II trial of single agent weekly docetazel in hormone-refractory, symptomatic, metastatic carcinoma of the prostate. Semin Oncol 2001;28(4 Suppl15):8-15.

191.                     Picus J, Schultz M/ Docetaxel (taxotere) as monotherapy in the treatment of hormone-refractory prostate cancer: preliminary results. Semin Oncol 1999,26(5 Suppl 17):14-18.

Перейти в оглавление работы >>>

 

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России