Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N5.

Текущий раздел: Авторефераты и литературные обзоры.

 

Молекулярно-биологические и биохимические факторы прогноза при раке молочной железы (обзор литературы).

Добренький М.Н., Добренький А.М. Государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г.Астрахань).

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/litdobr_v5.htm

Резюме

Исследования в области биологической химии и молекулярной биологии открывают новые возможности лечения рака молочной железы, основанные на генетической характеристике каждой опухоли. Среди большого количества биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе раннего рака молочной железы и выборе адьювантной терапии при распространенном процессе, особое место отводится поиску молекулярных маркеров, ассоциированных с прогнозом заболевания. Сложность исследования и интерпретации данных одновременного анализа многих прогностических факторов не позволяет широкому внедрению в практику полученных данных. В то же время, задачей практических онкологов является определение того набора наиболее значимых, дополняющих друг друга, показателей, который позволил бы при минимально возможной сложности обследования обеспечить максимальную эффективность лечения каждого больного. 

Ключевые слова: рак молочной железы, факторы прогноза, breast cancer, forecast

 

Оглавление:

Введение.

Генетические факторы прогноза при раке молочной железы.

Список литературы.

 

 

Введение.

Достижения в области биохимии и молекулярной биологии последних лет позволили исследователям и клиницистам использовать некоторые биологически значимые показатели, которые могут помочь в прогнозе раннего рака молочной железы и в выборе адьювантной терапии при местно-распространенном процессе. К ним относятся клеточные или тканевые маркеры, определяемые непосредственно в опухолевой ткани, в отличие от классических опухолевых маркеров, выявляемых в сыворотке крови и являющихся важным подспорьем диагностики некоторых типов опухолей, мониторинга за эффективностью лечения и раннего выявления рецидивов заболевания.

Большинство тканевых маркеров характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения» и регуляции. Примером может быть гормональная чувствительность или склонность к инвазии и метастазированию. Для некоторых молекулярных маркеров конкретная биологическая функция пока не установлена.

Рак молочной железы представляет собой патогенетически полиморфное заболевание, и едва ли можно допустить, что все подгруппы больных получат одинаковый результат от определенной терапии. [12]

Характеризуя биологические особенности каждой конкретной опухоли молекулярные маркеры могут помочь в прогнозировании исхода заболевания и в индивидуализации лекарственного лечения. [9]

В число молекулярных маркеров входят онкогены и протоонкогены, онкобелки, различные факторы роста и их рецепторы, рецепторы стероидных и пептидных гормонов, супрессорные гены и продукты их экспрессии, гормонозависимые белки, протеазы, участвующие в процессах метастазирования, интегрины, отвечающие за межклеточные контакты.

К числу биологически значимых показателей, являющихся действующими или потенциальными тканевыми маркерами рака молочной железы относятся:

  1. Показатели эндокринной гормональной чувствительности:

а.) рецепторы стероидных гормонов: РЭ, РП, РА.

  1. Показатели активности аутопаракринной регуляции пролиферации:

а.) факторы роста и их рецепторы: РЭФР и его лиганды:

-         ЭФР, a-ТФР, амфирегулин и др.

-         HER 2 и другие рецепторы семейства С-erb

-         Рецепторы ИФР – 1

-         Рецепторы соматостатина

б.) ферменты и белки, участвующие в передаче митотических сигналов:

-    рецепторы тирозинкиназы, МАП-киназы, ФНЗК, АКt – 1, Grb 2 и др.

  1. Показатели метастатической и инвазивной активности:

а.) компоненты системы активации плазминогена: иРА, PAL – 1, рецепторы иРА, PAL – 2, tPA

б.) металлопротениазы и их ингибиторы

в.) другие протеолитические ферменты: катепсин Д, строелизин и др.

г.) интегрины.

  1. Показатели неоангиогенеза

а.) ФРЭС (VEGF) А и его рецепторы flt-1 и flk-1

б.) VEGFC и его рецептор flt-4

в.) другие ангиогенные факторы: ФРФ, тимидинфосфорилаза, ФНО, интерлейкин и др.

  1. Регуляторы апоптоза:

а.) супрессорные гены и их продукты: р53, ген ретинобластомы;

б.) проапоптические факторы: bcl-2, Fas-рецептор и Fas-лиганд.

  1. Показатели, не имеющие четко выраженной биологической роли при РМЖ:

а.) белок psr

б.) онкогены c-myc, int-2 и др.

      K наиболее значимым прогностическим критериям для больных РМЖ относят [10,15]:

  1. Размеры опухоли;
  2. Наличие метастазов в регионарных лимфоузлах;
  3. Гистологическая степень злокачественности;
  4. Уровень рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона);
  5. Маркеры активности ДНК:

·      Индекс метки;

·      Фракция S-фазы;

·      Активность тимидинкиназы;

·      Kj-67;

  1. Плоидность или индекс ДНК;
  2. Рецепторы факторов роста, включая онкогены:

·      Рецепторы эпидермального фактора роста (EGF-R);

·      HER-2 neu

·      Рецепторы инсулиноподобного фактора роста (IGF-R);

·      Рецепторы к соматостатину;

  1. Опухолесупрессорные гены:

·      р53;

·      Nm 23;

  1. Другие:

·      Белки теплового шока (healt-shock proteinhsp 27);

·      pSr;

·      Протеин, связанный с гаптоглобином;

·      Трансформирующий фактор роста (TGF-α);

·      Катепсин Д;

·      Активаторы плазминогена урокиназного типа;

·      Способность к колониеобразованию in vitro;

·      Концентрация в тканях ферритина;

·      Экспрессия рецепторов ламинина;

·      Белок, связывающий циклическую АМФ;

·      NRCR 11.

Определение молекулярного маркера при РМЖ имеет два практических результата:

  1. выявление группы риска, требующей дополнительного лечения или более тщательного наблюдения, среди больных ранними стадиями, не подлежащими адьювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показателям;
  2. оценка чувствительности к определенным видам терапии и индивидуализация схем адьювантного лечения больных с распространенным процессом.

Если  исследуемый маркер имеет непосредственное отношение к регуляции пролиферации и/или дифференцировки клеток или их метастатической активности его изучение может служить основой разработки новых препаратов, направленно воздействующих на эти молекулы и блокирующие регулируемые ими процессы. Это только один из аспектов практического использования результатов изучения молекулярно-биологических характеристик опухолей молочной железы.

            Выполнение молекулярно-биологических исследований требует больших материальных затрат, и ни одно медицинское учреждение не может позволить себе одновременное определение всех тканевых маркеров. Из указанных выше факторов применение в клинике пока нашли методики определения рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона), а в последние годы – определение онкогена HER-2 neu.

            Рецепторы стероидных гормонов – критерий чувствительности к гормонотерапии.

            Клеточные маркеры, первые вошедшие в практику лечения больных раком молочной железы были рецепторы стероидных гормонов: рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП) [9,40,88].

            Рецепторы стероидных гормонов представляют собой белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды, после их проникновения в клетку и опосредующие таким образом их биологические эффекты. Присутствие РЭ в первичной опухоли молочной железы свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на противодействие эффектам эстрогенов. РП, как молекулярный маркер РМЖ, является первым необходимым звеном реакции клетки на прогестероны, он определяет ее чувствительность к соответствующим препаратам, и его синтез в клетках рака молочной железы индуцируется эстрогенами, т.е. наличие РП может свидетельствовать о функциональной активности РЭ.

            В настоящее время в клинике используется три метода определения рецепторного статуса рака молочной железы:

1.      Радиолигандный – оценка связывающей способности рецепторов в цитозолях опухолей;

2.      Иммуноферментный – определение концентрации иммунореактивного рецепторного белка в тех же цитозолях;

3.      Иммуногистохимический – специфическое определение срезов опухоли с помощью антител к рецепторным белкам.

Преимуществом радиолигандного и иммуноферментного методов является их количественный характер, что позволяет объективизировать критерии оценки рецепторного статуса. Помимо этого радиолигандный метод дает возможность оценить функциональную активность рецепторов на одной из начальных стадий его взаимодействия с гормонами.

В то же время, несмотря на то, что иммуногистохимический метод носит относительно субъективный полуколичественный характер, он имеет важное преимущество в том, что при окрашивании срезов можно четко определить принадлежность рецепторов именно к опухолевым клеткам, что практически невозможно при использовании биохимических методов. Этот метод позволяет работать с парафиновыми блоками или готовыми стеклами, что делает его единственно возможным вариантом в тех случаях, когда необходимо определить рецепторы стероидных гормонов  через длительное время после операции.

Известно, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов имеют более благоприятное течение и прогноз у таких больных, независимо от проводимого адьювантного лечения лучше, чем у больных с рецепторотрицательными опухолями [8,10,14,88].

Семиглазов В.Ф. с соавт установили, что опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы эстрогенов или прогестерона клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные, у которых опухоль не содержит рецепторов стероидных гормонов, только в 5-10% случаев отвечают на эндокринотерапию. У этих пациентов можно получить более выраженный лечебный эффект с помощью цитостатической терапии.

Открытие рецепторов эстрогена и прогестерона позволило надежнее определять показания для эндокринотерапии. При высокой концентрации рецепторов эстрогена и прогестерона (выше 20 фмоль/мл) до 70 % больных РМЖ «отвечают» на гормонотерапию. Однако, в пересчете на всю популяцию, включая и пациенток с отсутствием рецепторов в опухоли, все же оказывается, что только 30% пациентов положительно реагируют на гормонотерапию. [12]

            Е.С. Герштейн с соавт. изучив уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (эстрогена и прогестерона) в опухолях 93 больных местнораспространенным раком молочной железы  до начала лечения и после неоадьювантной сочетанной химиолучевой терапии, включавшую химиотерапию по схемам   VAM, CMF, Купера, CAF и одновременно дистанционную гамма-терапию в классическом режиме РОД 2 Гр, а СОД 40 - 46 Гр, установили, что под влиянием неоадьювантной сочетанной химиолучевой терапии происходит снижение концентрации рецепторов эстрогена и прогестерона. Так, средние уровни рецепторов эстрогена и прогестерона до и после лечения составили 21,4±3,7 и 15,1±3,8 фмоль/мг белка соответственно (n =0,61).

            До лечения средняя концентрация рецепторов прогестерона, по их данным составила 20,2±4,4 фмоль/мг белка, а после лечения – 15,8±4,2 фмоль-мг белка (n =0,25). При этом происходило уменьшение содержания (РЭ+) и (ПР+)-опухолей с 26 до 20% и, соответственно, увеличивался процент (РЭ-) и (ПР-)-опухолей (с 33% до 49%). Процент (РЭ+ ПР-)-опухолей снизился с 31,4 до 22,6%. Количество (РЭ- ПР+)-опухолей до и после лечения практически не изменилось. Проведенный анализ уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов при проведении  неоадьювантной химиолучевой терапии показал, что рецепторный статус опухоли является зависимым прогностическим фактором, связанным с чувствительностью рака молочной железы к неоадьювантной химиолучевой терапии, и этот факт необходимо учитывать при планировании адьювантных мероприятий. [2,3]

            В работе А.В. Масляева   с соавт. изучен уровень рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона в опухоли 911 больных при протоковом инфильтративном раке молочной железы в зависимости от степени злокачественности, наличия спонтанных некрозов в опухоли, опухолевых эмболов, в перитуморальных сосудах и присутствия внутрипротокового компонента.

            Установлено, что наличие в опухоли спонтанных некрозов сочеталось с достоверным повышением частоты (РЭ-) и (ПР-)-опухолей. При раке III  степени злокачественности также наблюдается статистически значимое повышение частоты (РЭ-) и (ПР-)-опухолей по сравнению с их частотой при раке I и II степени злокачественности. [

            Появившееся в последнее время в литературе сообщения о том, что HER-2 обладает регуляторными функциями по отношению к РП позволяют предположить, что опухоли с (РЭ+)/ (РП-) характеризуются большей экспрессией EGFR и/или HER-2 и, в силу этого, менее чувствительны к тамоксифену. [17]

В связи с этим значительный интерес с практической точки зрения представляют исследования G. Arpino с соавт., которые проанализировали клинико-биологические особенности опухолей, положительных по рецепторам эстрогенов (РЭ+) и отрицательных по рецепторам прогестерона (ПР-).

Авторами проведена сравнительная оценка некоторых биологических характеристик опухолей и результатов адьювантной гормонотерапии тамоксифеном у 29047 больных с (РЭ+ РП+) и 12358 больных с (РЭ+РП-). Установлено, что (РЭ+)/(ПР-) опухоли чаще встречались в группе пожилых больных, характеризовались большими размерами, чаще сочетались с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов, имели более высокую фракцию клеток в S-фазе, чаще были анеуплоидными и экспрессировали HER-2 (25% и 8%, р < 0,001) и EGFR (24% и 14%, р < 0,001) по сравнению с (РЭ+)/(ПР+) -опухолями.

Среди больных с (РЭ+)-опухолями более низкие показатели безрецидивной выживаемости были в подгруппе с высокой экспрессией EGFR и/или HER-2. при анализе результатов в зависимости от РП оказалось, что у больных (РЭ+)/(ПР+)-опухоли ни EGFR, ни HER-2 не оказывали существенного влияния на показатели безрецидивной выживаемости. На общую выживаемость в подгруппе с (РЭ+)/(ПР-) статистически значимо влияла только экспрессия HER-2. данное исследование представляет интерес с практической точки зрения, подтверждающим тот факт, что высокая экспрессия EGFR и HER-2 чаще выявлена при (РЭ+)/(ПР-)-опухолях, и, таким образом, отсутствие РП при наличии РЭ может рассматриваться в качестве суррогатного маркера аберрации сигнальных факторов роста и резистентности к селективным модуляторам рецепторов эстрогенов (тамоксифену), т.е. при отсутствии возможности определения факторов роста больным с (РЭ+)/(ПР-)-опухолями следует назначить ингибиторы ароматазы. [23]

Simon N., Monnier A., Namer M., et al показали, что отсутствие РП, наряду с пременопаузальным статусом, оказалось независимым прогностическим фактором повышенного риска развития контралатерального рака молочной железы в группе больных (n = 3653), получавших лечение в рамках 8 адьювантных исследований группы FASC. В связи с этим, авторы предлагают подвергать эту группу больных более тщательному маммографическому скринингу. [109]

            Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли отражает влияние эстрогенов на характер и течение заболевания. Известно, что РЭ(+)-опухоли обладают меньшей склонностью к прогрессированию, но эти отличия между РЭ(+) и РЭ(-)-опухолями отчетливо проявляются лишь в первые годы наблюдения и заметно сглаживаются к 10-летному сроку. Высокий уровень РЭ ассоциируется, в основном, с повышением общей, а не безрецидивной выживаемости. Увеличение экспрессии РЭ мало влияет на риск диссеминации, но снижает темпы роста новообразования.

            Как показали исследования Хёнель Р., не существует прямой взаимосвязи рецепторного статуса и уровня дифференцировки опухолевых клеток. В то же время, отсутствие РЭ коррелирует с анаплазией ядер, а также большей пролиферативной активностью клеток. Сопоставление M. Villalobos et. al. (1996) разночувствительности клеточных линий рака молочной железы, экспрессирующих (MCF-7, T47D) и не экспрессирующих (EVSA-T) рецепторы эстрогенов, не позволило выявить достоверных отличий. При этом, клетки экспрессирующих (MCF-7, T47D) в условиях культивирования с эстрадиолом демонстрировали более высокую радиорезистентность по критерию SF 2 (величина фракции выживших клеток после облучения в дозе 2 Гр) и частоте двойных разрывов ДНК: 40% и 2,52 двойных разрывов ДНК ⁄Гр⁄ед ДНК у MCF-7 против 33% и 2,7 двойных разрывов ДНК ⁄Гр⁄ед. ДНК у клеток, не чувствительных к эстрадиолу. К настоящему времени не получено и убедительных клинических данных, свидетельствующих в пользу корреляции рецепторного статуса опухоли и ее радиочувствительности. [16]

            Добавление в культуральную среду, не содержащую эстрогенов, 17-b-эстрадиола приводило к повышению радиочувствительности РЭ(+)-клеток рака молочной железы MCF-7 [123,124]. Механизм повышения радиочувствительности при этом связывают с перераспределением клеток по циклу (в три раза возрастает их процент в G-2/М-фазах) и подавлением репарации сублетальных повреждений [21].

            Влияние антиэстрогенов на радиочувствительность гормонозависимых опухолевых клеток не столь однозначно. Sarkaria J. и Wowra B. не выявили изменений в радиочувствительности под влиянием тамоксифена или его метаболитов (4-ОН_тамоксифена) [104,131]. М. Villalobos et. al., Waser D., et. al. обнаружили радиопротекторный эффект, проявлявшийся увеличением плеча на кривой выживаемости клеток MCF-7, культивируемых и в монослое, и в виде сфероцитов. [123,124]

            Некоторые чистые антиэстрогены (ZM182780) обладают прямо противоположным действием, заметно усиливая эффект облучения, в 4 раза повышая уровень пострадиационного апоптоза тех же клеток MCF-7 [131].

            Как считают Хмелевский Е.В. и Харченко В.П. радиосенсибилизирующее действие эстрогенов и радиопротекторные свойства тамоксифена в реальных клинических условиях в значительной мере могут нивелироваться малой величиной пролиферативного пула подавляющего большинства опухолей молочной железы. С другой стороны, потенциальные преимущества чистых антиэстрогенов, а также возможность сочетанного применения антиэстрогенов и ингибиторов IGF-1R и/или HER-2/neu в качестве радиомодификаторов заслуживают самого пристального внимания. [17]

В исследовании В. Taback et al. прослежены 732 больных ранними стадиями РМЖ без метастазов в сторожевом лимфатическом узле, у которых аксиллярная лимфаденэктомия не выполнялась. При медиане времени наблюдения 46 месяцев рецидивы заболевания возникли у 20 (2,7%) больных. Медиана размера первичной опухоли у этих больных составила 1,4 (0,1 – 2,7) см. У 7 больных опухоли были низкодифференцированными, (РЭ+) выявлены у 18 человек, (ПР+) – у 10 больных, гиперэкспрессия HER-2/neu - у 5 пациенток. [111]

Эти данные демонстрируют весьма низкую частоту рецидивов при негативных сторожевых лимфатических узлах и большие диагностические возможности метода, не уступающего по информативности исследованию аксиллярных лимфатических узлов.

В последнее время в литературе обсуждается значение при РМЖ циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), повышенный уровень которой выявляется более чем у половины больных РМЖ. В то же время, в группе больных, систематически принимающих нестероидные противовоспалительные средства, являющиеся ингибиторами этого фермента, заболеваемости ниже, чем в популяции. Считается, что ЦОГ-2 вовлечена в метаболизм ароматазы, являющейся мишенью для большой группы препаратов, обладающих высокой эффективностью при РМЖ.

С учетом изложенного выше, особый интерес представляют результаты сопоставления специфической выживаемости (учитывались только летальные исходы, обусловленные РМЖ) с уровнем экспрессии РЭ, ЦОГ-2 и ароматазы.

Radaz J. et. al. на большом клиническом материале (n = 776) проведен анализ сопоставления специфической выживаемости с уровнем экспрессии РЭ, ЦОГ-2 и ароматазы. Определение указанных характеристик проводилось на образцах опухолевой ткани, полученных во время хирургических вмешательств (парафиновые блоки). Медиана времени наблюдения за больными  составила 18 (11 – 34) мес. Проведенный анализ показал, что независимо от рецепторного статуса опухоли, экспрессия ЦОГ-2 была значительно выше в опухолях с экспрессией ароматазы (42,4% и 2,9%, р < 0,0001). Существенные различия в показателях выживаемости в зависимости от экспрессии ЦОГ-2 выявлены в группе больных с (РЭ-) (табл. 1) [99].

Таблица 1.

Специфическая выживаемость больных РМЖ в зависимости от экспрессии РЭ, ароматазы и ЦОГ-2 (цит. по  J.Razer et. al., 2004).

 

Выживаемость

ЦОГ-2 (+)

ЦОГ-2 (-)

Р

Все больные (n=776)

6,7

14,2

0,01

РЭ (-)

Ароматаза (-) (n=234)

2

7,3

0,004

Ароматаза (+) (n=98)

4,1

20

0,02

РЭ (+)

Ароматаза (-) (n=230)

8,4

8,4

0,25

Ароматаза (+) (n=95)

6,3

8,2

0,6

 

            Полученные авторами данные являются поводом для проведения дальнейших исследований, которые позволили бы определить оптимальные взаимоотношения между ингибиторами ароматазы (ИА), ингибиторами ЦОГ-2 и рецепторным статусом опухоли.

            К семейству тирозинкиназных рецепторов (продуктов онкогенов C-erbB) принадлежат четыре сходных по структуре трансмембранных рецептора РЭФР (ЕrbB-1), HER-2/neurbB-2), HER-3 (ЕrbB-3), HER-4 (ЕrbB-4) представляющих одну из важнейших систем передачи митотического сигнала [63,85].

            Рецепторы семейства  ЕrbB могут образовывать как гомо-, так и гетеродимеры, при этом во многих случаях наиболее активными являются гетероструктуры с участками рецептора HER-2/neu, не имеющего собственного лиганда. Он является уникальным представителем семейства трансмембранных тирозинкиназ, так как, не имея собственного лиганда  и не взаимодействуя ни с одним из известных факторов роста, активизирующих родственные рецепторы, он является ключевым звеном передачи митотических сигналов всех ЭФР-подобных пептидов и необходим для усиленного функционирования всей системы. [85]

            Перспектива практического использования маркеров, связанных с РЭФР-зависимой регуляцией роста рака молочной железы появилась после внедрения препарата герцетина, представляющего собой гуманизированные антитела к HER-2/neu, как одному из рецепторов семейства ЕrbB, к которому принадлежит и РЭФР [75,87].

            Проведя предварительную оценку индивидуальной чувствительности  больных к герцетину с использованием иммуногистохимических методов окрашивания опухолевых тканей на белок  HER-2/neu можно существенно замедлить или остановить рост опухолей, зависимых от подобных стимулов.

            Что касается прогностического значения гиперэкспрессии, или амплификации гена C-erbB-2 (HER-2/neu), то, не смотря на большой материал (около 12000 больных раком молочной железы) единого мнения о прогностической ценности HER-2/neu пока нет [26,75].

             Hamilton A., et al. отмечают неблагоприятное влияние HER-2/neu на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в лимфоузлы. Опухоли, с амплифицированным геном HER-2/neu  слабо реагировали на эндокринную терапию, но были чувствительны к последующей химиотерапии. По мнению приведенных авторов, больным с HER-2/neu-положительными опухолями следует рекомендовать более интенсивные режимы химиотерапии, чем больным с опухолями, не имеющими повышенной экспрессии этого онкогена.[64]

            В последние годы большое внимание уделяется проблеме неоангиогенеза – формированию новых сосудов в злокачественных опухолях. Установлено, что основным регулятором онкогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) (Ferrara N., 1995), который является митогенным не только к эндотелиальным клеткам. Доказано, что ФРЭС играет ключевую роль в неоангиогенезе при РМЖ. Ряд ретроспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что экспрессия ФРЭС при раке молочной железы имеет существенное значение для прогноза заболевания, а также влияет на чувствительность опухолей к гормональному и лекарственному лечению [59,71]. Его высокий уровень свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при распространенном РМЖ [65].

Помимо рассматривавшихся выше молекулярных факторов прогноза рака молочной железы  на сегодняшний день изучены онкогены c-myc и int-2/bel-1, супрессорные белки – продукты генов р53, активно изучается роль инградиентов – белков, стабилизирующих межклеточные контакты и целостность ткани [7,52,53].

            Исследованиями Hamilton A., en al. для р53 продемонстрирована достаточно значимая роль в прогнозе РМЖ. [64]

            Показателем способности опухоли к саморегулируемому росту являются факторы роста и их рецепторы. К числу важнейших регуляторов подобного типа относятся полипептидные факторы роста – белки и небольшие полипептиды, продуцируемые собственно опухолевыми клетками и стимулирующие рост клеток продуцентов (аутокринный механизм) или соседних клеток (паракринный механизм).

            В аутокринной и паракринной регуляции пролиферации клеток РМЖ участвуют различные ростковые факторы: пептиды группы эпидермального фактора роста (ЭФР, a-трансформирующий фактор роста, амфирегулин и др.) взаимодействующие с общим рецептором, инсулиноподобные факторы роста (ИФР), соматостатин и другие [72].

            Рецепторы этих ростковых факторов были обнаружены в опухолях больных РМЖ,  и их клиническое значение изучается в последние годы достаточно активно.

            Как показали исследования ряда авторов, наличие в опухоли молочной железы рецепторов ЭФР (РЭФР), особенно при отсутствии рецепторов стероидных гормонов, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания даже на ранних стадиях, и о резистентности к эндокринной терапии. В то же время, по данным Foekens J.A., et al. (2001) наличие рецепторов  ИФР и соматостатина указывает на более благоприятный прогноз рака молочной железы. [2,3,4,6,78,79]

            Тем не менее из-за неоднозначности результатов полученных разными авторами, ни один из показателей, характеризующих чувствительность РМЖ к ауто/паракринным регуляторам, не вошел в практику так прочно, как исследование уровня стероидных гормонов [94].

            В настоящее время на стадии клинических исследований находятся препараты, специфически воздействующие на РЭФР, моноклональные антитела к рецептору и ингибитору внутренней тирозинкиназы РЭФР, реализующей первый этап передачи митотического сигнала [37].

Перейти в оглавление работы >>>

 

Генетические факторы прогноза при раке молочной железы.

До 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. Позже была выделена особая нозологическая единица – наследственный рак молочной железы (НРМЖ), в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов [20,54,55,56,93,115].

В 1990 г. был выявлен первый наследственный ген BRCA 1 по РМЖ, а в 1994 – BRCA 2. У большинства индивидуумов с наличием изменений в этих генах развивается РМЖ. [38,54,57].  Гораздо реже развитие РМЖ связано с изменениями в других высокопенетрированных генах, таких как р53, МSН 2, HER-2/neu [73].

Случаи развития РМЖ у мужчин, ассоциировались только с мутациями в BRCA 2, а при изменениях в BRCA 1 чаще выявляется анеуплоидия, а также наличие высокого процента клеток, находящихся в S-фазе [109]. По мнению этих же авторов безрецидивный промежуток оказался большим при наличии мутаций в BRCA 1.

Гены BRCA 1 и BRCA 2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Герминальные мутации генов предрасположенности BRCA являются причиной развития наследственных форм рака молочной железы и/или рака яичников (РЯ). Риск развития указанных опухолей, а также злокачественных новообразований других локализаций различен для носителей мутаций этих генов.

За последнее десятилетие новые технологии молекулярной генетики позволили идентифицировать гены, которые ответственны за возникновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. К генам с высокой пенетрантностью  относятся BRCA (Breast Cancer Associated) 1 и 2. Доля BRCA 1 и BRCA 2 ассоциированного РМЖ составляет 45 и 35 % соответственно. [88,130]

В то же время низкопенетрантные гены, такие как PTEN, P53, ATM, CHEK2, FANC, NBSI, ответственны за развитие индивидуальной и семейной синдромальной патологии в 1-15% случаев [61,73,85].

Sato T., et. al., Jensen R et. al. полагают, что гены BRCA являются супрессорами клеточной пролиферации при РМЖ, а также несут дополнительный рецептор, теоретически доступный для лекарственной терапии. [68,105]

Наследственные мутации гена BRCA1 обуславливают 56-87 % риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33-50 % в возрасте 50 лет [55]. Риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA1 составляет 64 % в возрасте 70 лет, рака яичников – 44 % [126]. Мутации гена BRCA2 отвечают за 65-95 % риска развития РМЖ (доля двустороннего РМЖ составляет 5-20 %) [38].

Различия в молекулярном патогенезе между BRCA-ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут кардинальным образом различаться по фенотипическим и прогностическим признакам, а терминальные мутации BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение [130].

Изучая размеры опухоли и вовлеченность регионарных лимфатических узлов O. Johansson, J. Marcus и J. Verhoog не вывили значительных различий по стадиям [74,86,87,119]. В то же время Stoppa-Lyonnet D., с соавт. показали, что опухоли носителей мутаций BRCA1 были больше в размере, а отсутствие пораженных регионарных лимфоузлов не снижало стадийности у носителей мутаций генов BRCA [96].

Изучение гистологического фенотипа показало различия между BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ. Опухоли пациентов-носителей герминальных мутаций гена BRCA1 чаще представлено медуллярным и атипично-медулярным типом опухолей, малой пропорцией рака in situ [37]. Большее число долькового рака, а также рака in situ при мутантном генотипе BRCA2 было отмечено в исследованиях J. Arnus и соавт. (1998), J. Marcus и соавт. (1997), Л.Н. Любченко (2002), но не подтверждено исследованиями  B. Agnarsson и соавт. (1998), в котором преобладал протоковый рак. [17,19].

Отмечено, что опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA1 и BRCA2 имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно III) по сравнению со спорадическим РМЖ. Другими авторами обличен выраженный лимфоцитарный инфильтрат вокруг опухолей, обусловленных мутациями генов BRCA Ѕ, что в свою очередь может быть причиной агрессивной реакции иммунной системы, которая благоприятно отражается на прогнозе [17,71].

D. Braun и соавт. при изучении уровня стероидных рецепторов у пациентов, отобранных по возрасту, показал, что в 64-92% случаев опухоли, обусловленные герминальными мутациями гена BRCA1, не имели рецепторов эстрогена и прогестерона [28]. В другой работе (Marcus J., et. al.) авторами был отмечен парадоксально высокий уровень рецепторов эстрогена и прогестерона в опухолях пациентов-носителей мутаций BRCA2 по сравнению с группой спорадического рака [86]. В исследовании Agnarsson B., et. al. (1998) уровни эстрогеновых  и прогестероновых рецепторов были более высокими по сравнению со спорадическими случаями [19]. И, наконец, Loman N. с соавт. (1998) разницу в уровнях рецепторов между РМЖ, обусловленном герминальными мутациями гена BRCA2 и спорадическим РМЖ не выявили [107].

Что касается прогноза течения заболевания, то до недавнего времени считалось, что наследственный рак молочной железы характеризуется лучшей выявляемостью по сравнению со спорадическим РМЖ. Скорее всего, это обусловлено большей настороженностью по отношению к возникновению рака как врачей, так и самих пациентов из онкологически отягощенных семей.

Внедрение молекулярно-генетических методов дало возможность изучения выявляемости больных, классифицированных по генотипическим вариантам генов предрасположенности – BRCA1 и BRCA2.

В этом отношении представляет интерес работа Johansson O. и соавт. (1998), посвященная изучению выживаемости у 71 больного-носителя герминальных мутаций BRCA1 из шведских семей (33 случая РМЖ; 7 случаев РМЖ/РЯ; 31 случай РЯ). Сравнительный анализ опытной группы с контрольной, отобранной по возрасту и стадии заболевания, не показал разницы в оценке выживаемости между этими группами [74]. Аналогичные данные были получены Verhoog L. и соавт. (1998) при сравнении безрецидивной и общей выживаемости у 43 пациентов из 19 семей с подтвержденным носительством мутаций гена BRCA1 с выживаемостью 196 пациентов, страдающих спорадическим РМЖ. Авторы пришли к выводу, что РМЖ, обусловленный мутациями гена BRCA2 имели сходный прогноз с контрольной группой пациентов, страдающих спорадическим РМЖ, отобранных по возрасту. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 52% для каждой группы. Общая выживаемость составила 74% для носителей BRCA2 герминальных мутаций и 75% для спорадических случаев. Безрецидивная выживаемость контралатерального метахронного рака, обусловленного мутацией BRCA2, была значительно хуже по сравнению со спорадическим РМЖ [119].

            Любченко Л.Н. с соавт. (2001) проанализировав клинико-генетические данные 41 онкологически отягощенной семьи, предварительно подтвердив генетический диагноз герминальных мутаций генов BRCA 1/2 у пробандов, страдающих наследственной формой РМЖ и оценив их роль в прогнозе развития РМЖ, РЯ, и других злокачественных новообразований установили: манифестация РМЖ в семьях пробандов-носителей герминальных мутаций гена BRCA 1 составила 48,1% (36 случаев), 2 из которых (5,5%) были двусторонними. Раком яичников страдали 23 родственницы (30,6%), злокачественные новообразования других локализаций были отмечены у 16 родственников (21,3%). В семьях пациентов с мутациями гена BRCA 2 62 родственницы (58%) страдали РМЖ, причем у 6 из них (9,6%) диагностирован двусторонний РМЖ. Рак яичников был отмечен у 7 женщин (6,5%), другие злокачественные новообразования – у 38 родственников (35,5%).

            Таким образом, наличие герминальных мутаций генов предрасположенности BRCA 1 и BRCA 2 у пациентов является фактором риска развития РМЖ, РЯ  и других злокачественных новообразований.

            Около 5 – 10% РМЖ относятся к наследственным. Из них около ⅔ связаны с мутациями BRCA 1 и BRCA 2 генах. Анализ результатов наблюдений за группой здоровых носителей мутаций BRCA 1/2 (n=286), 113 из которых подверглись профилактической мастэктомии, а 173 наблюдались без лечения, при медиане времени наблюдения  в первой группе 4,8 года, во второй 3,5 года показал, что в группе наблюдения за этот период диагностированы 24 случая РМЖ, 2 больных умерли. В группе больных подвергшихся профилактической мастэктомии у 1 пациентки спустя 3,5 года после оперативного вмешательства (без выявленной первичной опухоли) возникли отдаленные метастазы, а у 2 пациенток опухоль была выявлена в удаленном материале.

            Таким образом, в группе наблюдения 5-летняя актуариальная частота РМЖ составила 17%, что существенно (р=0,01) выше, чем в группе подвергшихся профилактической мастэктомии. Профилактическая мастэктомия позволила снизить на 100% частоту первичного РМЖ. [79]     

В поисках возможностей индивидуального планирования терапии РМЖ большие надежды на сегодняшний день связывают с появлением методики оценки генного профиля опухоли, заключающейся в одномоментном определении экспрессии РНК для многих тысяч генов. Как свидетельствуют материалы крупнейших онкологических форумов (конференции ASCO, ESMO, Сан-Антонио, Сан-Гален и др.) метод оказался эффективным при выявлении прометастатических генов, оценке риска развития РМЖ у здоровых женщин, носителей BRCA 1/2 и предраке, определении прогностических подтипов РМЖ  и прогнозировании риска рецидива болезни и смерти, в прогностической оценке опухолевых клеток, выделенных из костного мозга, предсказания эффективности неоадьювантной терапии, в том числе, определении группы больных, нуждающихся в ней, выявлении гормонорезистентных больных и предсказании эффекта ряда противоопухолевых средств (тамоксифена, летразола, антрациклинов, таксанов, герцептина, винорельбина), а также выявления больных с благоприятным прогнозом в различных возрастных группах.

            Однако, вряд ли можно надеяться, что методика оценки генной экспрессии опухоли станет в ближайшее время доступной в силу высокой стоимости и ряда методических проблем, но она, несомненно, представляет большую ценность, так как дает возможность расшифровывать биологические механизмы, лежащие в основе опухолевого роста, и составляет теоретическую основу целого направления лекарственной терапии, называемого таргетной.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Список литературы.

 

  1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез.— СПб.: Наука, 2000.-199 с. 
  2. Герштейн Е.С., Бассалык Л.С., Летягин В.П. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермалъного фактора роста при раке молочной железы // Вопр. онкол. - 1994. - Т. 40(7-12). - С. 266-275. 
  3. Герштейн Е.С., Муавия М.А., Летягин В.П., Кушлинский Н.Е. Прогностическое значение определения рецепторов эпидермального фактора роста у больных раком молочной железы I-II стадии: резулътаты шестилетнего наблюдения//Вопр. онкол. - 1998. - Т. 44(4) - С. 383-389. 
  4. Герштейн Е.С., Бассалык Л.С., Летягин В.П. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермалъного фактора роста при раке молочной железы // Вопр. онкол. - 1994. - Т. 40(7-12). - С. 266-275.
  5. Канаев С.В., Семиглазов В.Ф., Бугрова И.Л., Власов А.Н. Оценка эффективности адъювантной лучевой терапии в консервативном лечении ранних стадий рат молочной железы pTl-2NOMO// Вопр.онкол. — 1999.
  6. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Биохимические критерии прогноза и гормоночувствительности рака молочной железы: сравнительный анализ клинического значения исследования рецепторов стероидных гормонов и рецепторов эпидермального фактора роста в опухолях// Маммология. - 1996. -№ 3. - С. 15-25. 
  7. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы// //Вестн. РАМН. - 2001. - N9. - C. 65-70. 
  8. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Биохимические критерии прогноза и гормоночувствительности рака молочной железы: сравнительный анализ клинического значения исследования рецепторов стероидных гормонов и рецепторов эпидермалъного фактора роста в опухолях // Маммология. - 1996. -№ 3. - С. 15-25. 
  9. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы// Вестн. РАМН. - 2001. - №9. - С. 65-70. 
  10. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. - СПб.: Грифон, 1997. - 254 с. 
  11. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И. Эффективноть органосохраняющих операций при раке молочной железы T1-2NOMO//Вопр. онкол. - 1998. -Т.4.-С. 439-442.
  12. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение).- СПб.: Гиппократ, 1992.-240 с. 
  13. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Пожарский К.М. и др. Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы (pTl-2NOMO). Методические указания. - СПб, 2001. 
  14. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алматы, 2001. - 345 с. 
  15. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Бугрова И.Л. Промежуточные результаты рандомизированного исследования «Оценка роли адъювантной лучевой терапии в органосохраняющем лечении рака молочной железы»// Вопр.онкол. - 1998. -N4.-C. 414-421.
  16. Хёнель Р. Состoяние стероидных рецепторов, опухолевый рост и прогноз // Эндокринная система и рак молочной железы// ред. Б.Столл.—М.; Медицина. 1984.-С. 103-141.
  17. Хмелевский Е.В., Харченко В.П. Особенности лучевой терапии гормонзависимого рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2003. т. 49, № 6. С. 711 — 715.
  18. Холдин С.А. Роль отдельных факторов и их сочетаний в прогнозе рака молочной железы // Вопр. онкол.—1962.—№ 6.—С. 28-35.
  19. Agnarsson BJonassonJ, Bjomdottir I et al. Inherited BRCA 2 mutation associated with high grade breast cancer. Breast CancerRes Treat 1998; 47: 121-7. 
  20. Albain K.S., Green S., Osborne K. et al. Tamoxifen versus cyclophosphamide, adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: Southwest Oncology Group phase III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100) //Proc. ASCO. - 1997. - Vol. 16.-P. 128a. colon. Cancer 1982; 50:360-3. 
  21. Amorino G., Freeman M., Choy H. Enhancement of radiation effects in vitro by the estrogen metabolite 2-methoxyestradiot // Radiat. Res.-2000.-^-Vol. 153.-P. 384-391.
  22. Armes J, Egan A, Southy M et al. Tbe histologic phenotypes of breast carcinoma occurring befor 40 years in wrоten with andivit about BRCA 1 or BRCA 2 gennline mutations. Cancer 1998; 83: 2335-45. 
  23. Arpino G., Weiss H., LeeA. et al. Estrogen receptor positive (ER+), progesterone receptor negative (PgR-) breast cancer: new insights into molecular mechanisms and clinical implications // Breast cancer research and treatment. 27Ih Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2004. - Vol. 88. - Suppl. - Abstr. 105. 
  24. Arriagada R., Mouriesse H., Spielman M. et al. Alternating radiotherapy in non-metastatic inflammatory breast cancer// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1990.-Vol. 19.-P. 1207-1210. 
  25. Barchielli A.. Balzi D. Age and diagnosis, extent of disease and breast cancer survival: a population-based study in Ftorence. Italy// Tumori.-2000.-Vol. 86.-P. 119-123. 
  26. Berns P.M.J.J., Klij Klifn J.G.M., Van Staveren I.L. et al. Prevalence of amplification ofthe oncosenes c-myc, HER2/ neu and int-2 in one thousand human breast tu-mors: correlation with steroid receptors// Europ. J. Cancer. - t Vol.28.-P. 697-700. 
  27. Bonadonna G., Brussamolino E., Valagussa P. et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer//N. Engl. J. Med. - 1976. - Vol. 294. - P. 405-410.
  28. Braun D et al. JNCI, 1999. 
  29. Brotolli M.. Maggiora P.. Capello D. et al. Hormonat control of growth factor receptor expression //'Basis for Cancer Manaoement / Eds. LCastagnetta, I.Nenci. H.L.Bradlow.—New York: Academy of Sciences, 1996.-P. 336-345. 
  30. Brinctey D„ Haybittle J. A 15-years follow-up study of patients treated for carcinoma of the breast // Brit. J. Radiol.-l968.-Vol. 41-P. 21W5-22L .
  31. Burke W. et al. Recommendations for follow-up care of individuats with the inherited predisposition to cancer. 11. BRCA 1 and BRCA2. JAMA 277: 997-1003, 1997. 
  32. Buzdar A.U. Endocrine therapy for metastatic breast cancer//FSCO-1999 Educational book.-Atlanta.-1999.-P.522-52 
  33. Buzdar A. U., Kau S. W., Smith T.L. et al. The order of administration of chemotherapy and radiation and its effect г the local control ofoperable breast cancer// Cancer (Philad.). - 1993. - Vol. 71. - P. 3680. 
  34. Callies R., Rsgidor P.A., Oberhoff C., Schindler A.E. The role of age m the course of breast cancer // Europ. Syneacol. Oncol.—1997.-Vol. 18.—P. 351-360. 
  35. Castqfaro G, Lynch H, Caruso M et al. New phenotypic aspects in a family with LyncB syndrome H. Cancer 1987; 60: 51 -8. 
  36. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment ofcancer: targeting the epidermal growthfactor receptor // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7(10).-P. 2958-2970. 
  37. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment ofcancer: targeting the epidermal growth factor receptor II Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7(10). - P. 2958-2970. 
  38. Couch F.J., et al. BRCA 1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N. Engl. J. Med. 336: 1409-1415, 1997. 
  39. Cutuli B.. Cohen-Solal-le Nir C., de Lafontan B. et al. Breast conserving therapy for ductal carcinoma in situ of breast: the French Cancer Centers experience // Int. J. Radiat. Oncot. Biol. Phys.-2002.-Vol. 53.-P. 868-879. 
  40. Dickson R.B., Gelmann E.P. et al. Growth regulatory peptide production by human breast carcinoma cells//J. Steroid Biochem. - 1988. - Vol. 30. - -P. 53-61. 
  41. Duffy M.J. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically useful? // Clin. Biochem. - 2001. - Vol. 34(5). -P. 347-352. 
  42. Ferrara N. The role ofvascular endothelial growthfactor in pathological angio-genesis// Breast Cancer Res. Treat. - 1995. - Vol. 36(2). - P. 127-137. 
  43. Foekens J.A., Peters H.A., Portengen H. et al. Cell biological prognostic factors in breast cancer: a review//J. Clin. Immunoassay. - 1991. - Vol. 14. - P. 184-196. 
  44. Foekens J.A., Portengen H., Van Putten W.L.J. et al. Prognostic value of receptors for insulinlike growth factor 1, somatostatin, and epidermal growth factor in human breast cancer// Cancer Res. - 1989. - Vol. 49. - P. 7002-7009. 
  45. Fisher B. Fiveyear results ofrandomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment ofbreast cancer //New Ensl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 665. 
  46. Fisher B., Anderson S., Redmond C.K. et al. Reanalysis and results after 12 years offollo-w-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or -without irradiation in the treatment of breast cancer//N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 1456. 
  47. Fisher B., Carborne P., Economou S.G. et al. L-phenylalamine mustard (L-PAM) in the management ofprimary breast cancer: a report of early findings // N. Engl. J. Med. - 1975. - Vol. 292. - P. 117-122. 
  48. Fisher B., Redmond C., Legault-Poisson S. et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment ofpositive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumor responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16 // J. Clin. Oncol. - 1986. - Vol. 4.-P. 459-471. 
  49. Fisher B. Disnam J., DeCillis A. et al. The worth of chemotherapy and tamoxifen over tamoxifen alone in node negative patients with estrogen-receptor positive invasive cancer: first results from NSABP B-20 // Proc. ASCO. 1997. -Vol. 16.-P. l0. 
  50. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al: Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 // J. Clin. Oncol. -1997. - Vol. 15.-P. 2483-2493. 
  51. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome ofwomen with operable breast cancer //J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16. - P. 2672-2685.
  52. Foekens J.A., Peters H.A„ Portengen H. et al. Cell biological prognostic factors in breast cancer: a review//J. Clin. Immunoassay. - 1991. - Vol. 14. - р. 184-196. 
  53. Foekens J.A., Portengen H., Van Putten W.L.J. et al. Prognostic value of recep-tors for insulin-like growth factor 1, somatostatin, and epidermal growth factor in human breast cancer// Cancer Res. - 1989. - Vol. 49. -P. 7002-7009. 
  54. Ford D, Easton D, Bishop D et al. Consortium BCL. Risk ofcancer in BRCA 1 - mutaftion carriers. Lancet 1994; 343:692-5
  55. Ford D, Easton D, Stratton M et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA l and BRCA 2 genes in breast cancer families. AmJ Hum Genet 1998; 62: 676-89. 
  56. Ford D., Easton D.F, Bishop D.T. et. al., Risks of cancerin BRCA 1 - mutation carriers, Lancet 343:592-695, 1994. 
  57. Freidmanb L.S. et al Mutation analysis of BRCA 1 and BRCA 2 in a male breast cancer Population. Am. J. Hum. Genet. 60: 313-319, 1997. 
  58. Fumoleau R, Tubiana-Hulin M., Romieu G. et al. A randomized phase II study of4 or 6 cvcles of Adriamvcin/ Taxol as neoadjuvant treatment ofbreast cancer. Breast Cancer Research and Treatment. Special issue: 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, 2001. - Vol. 69. - P. 298 (abstr. 508). 
  59. Gasparini G. Clinical significance of determination of surrogate markers of an-giogenesis in breast cancer// Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2001. - Vol. 37(2).-P. 97-114. 
  60. Goldhirsch A., Francis P; Castiglione-Gertsch M. et al. Taxanes as adjuvant for breast cancer//Lancet. - 2000. Vol. 356. - P. 507 (letter). 
  61. Gorski B, Debniak T, Masojc B et al. Gennline 657 de l5 mutatton in the NBSS gene in breast cancer patients. BCLC Familial Cancer 2005; 2: 214-5. 
  62. Grosclaude P., Colonna M., Hedelin G. et. al., Survival of women with breast cancer in France: variation with age, stage and treatment // Breast Cancer Res. Treat.-2001.-Vol. 70.-P. 137-143.  Harari P., Huang S. Head and neck cancer as a clinical model for molecular targeting of therapy: Combining EGFR blockade with radiation // Int. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2001.-Vol. 49.-P. 427-433. 
  63. Hackel P.O., Zwick E., Prenzel N., Ullrich A. Epidermal growthfactor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways// Current Opinion on Cell Biology. - 1999. - Vol. 11. - P. 184-189. 
  64. Hamilton A., Piccart M. The contribution ofmolecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review ofthe literature on HER-2, p53 and BCL-2// Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11(6). - P. 647-663. 
  65. Harris A.L. Anti-angiogenesis therapy and strategies for integrating it with adjuvant therapy// Recent Results Cancer Res. - 1998. - Vol. 152. - P. 341-352. 
  66. Hortobagyi G., Ames F., Buzdar A. et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery and radiation therapy // Cancei (Phitad.).—l988.—Vol. 62.—P. 2507-2516. 
  67. Hutchins L., Green S, Ravdin P. et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in hish-risk node-nesative breast cancer patients patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negativepatients: first results of Intergroup trial INT 0102 //Proc. ASCO. - 1998. - Vol. 17.-P. l6 (abstr.). 
  68. Jensen R, Thompson M et al. BRCA 1 is increted and exbibit properties ofa granin. Nat Genet 1996; 12: 303-8. 
  69. Johannson O, Idvall I, Anderson C et at. Tumor biological features of BRCA 1 -inductect breast andorarian cancer. Eur.J.Cancer 1997; 33: 362-71. 
  70. Johannson O, RanstamJ, BorgA et at. Sunital of BRCA 1 breast and ovarian cancer in patients: apopulation- based studyfrom southem Suleden.J CUn Oncol 1998; 16: 1 397-404. 
  71. Lakbani S, Sloane J, Gusterson B et al. A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer inpatients harbouring mutations in BRCM and BRCA2 predisposition genes.J Natl Cancer Inst 1999:90: 1138-45. 
  72. Li F, Fraumeni J, Mulilihtll J et al. A cancerfamily svndrome in hrenty-four kindreds. CancerRes 1988:91: 259.
  73. Liaiv D, Marsb D, Li F. et al. Germline mutations of the PTEN gene in Coulden disease, an inberited breast and thyroid cancer syndrom. Nat Genet 1997; 16: 64. , 31.
  74. Johannson O, Bendahl O et al. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA 1 or BRCA 2 mutations or unknoun susceptibilit genes. Cancer 1998; 83: 310-9. 
  75. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer//Diagn. Mol. Pathol. - 2001. - Vol. 10(3). - P. 139-152. 
  76. Kaufman M. Review of known prognostic variabtes // Recent ResultsCancer Res.-1996.-Vol. 140.-P. 77-87. 
  77. Kini V., Micini F.. Frasier R. et al. Mammographic. pathologic and treatment-related factors associated with locat recurrence in patients with early-stage breast cancer treated with breast conserving therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 43.P.341-346. 
  78. Klijn J. G„ Berns P.M., Schmitz P.I. et al. The clinical significance of epidermal growth factor receptor (EGFR) in human breast cancer: a review on 5222 patients // Endocrin. Rev. - 1992. - Vol. 13. - P. 3-17. 
  79. Klijnj G.M., van Geel B., Meijers-Heijboer H. et al. Results of the extended series on prophylactic mastectomy versus surveillance in BRCA1/2 mutation carriers in Rotterdam // 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. -2004.-Vol. 88.-Suppl.-Abstr.10. 
  80. Kurtz J. Factors influencing the risk of local recurrence in the breast // Europ. J. Cancer.-1992.-Vol. 28.р.660-666. 
  81. Langlands A., Kerr G. Prognosis in breast cancer: the effect of age and menstrual status // Clin. Oncol.— 1979.-Vol.5.-P. 123-133. 
  82. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B. et al. p53 and vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma//Int. J. Cancer. - 2000. -'Vol. 89(1). - P. 51-62. 
  83. Lippman M.E., Dickson R.B., Gelmann E.P. et al. Growth regulatory peptide production by human breast carcinoma cells//J. Steroid Biochem. - 1988. - Vol. 30. - -P. 53-61. 
  84. Lynch H.,Watson P., Conway T, Linch J. (1990). Clinical genetic feature sinhereditary breast cancer. Res. Treat. 15: 63-71. 
  85. Malkin D,Li F,Strong L et al. Genn-line p53 mutations mafmmlial sindrome of  breast cancer, sarcomas and other neoplasms. Science 1990; 250: 1233.
  86. Marcus J. Watson P, Page D et al. Hereditmy breast cancerpathobiologi, prognosis, and BRCA l and BRCA 2 gene linkage. Cancer 1996; 77: 697-709. 
  87. Marcus J, Watson P, Page D et al. BRCA 2 bereditary breast cancer pbenotype. Breast Cancer Res Treat 1997; 44: 275-7. 
  88. Miki Y, SirensenJ, Shattuck-Eidens D et al. A Strong candidatefor the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA 1. Science 1994; 266: 66. 
  89. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and re-sponse to endocrine therapy// Semin. Oncol. - 1978. - Vol. 5.-P. 428-433. 
  90. Moghal N.. Sternberg P. W. Multiple positive and negative regulators ofsignal-ing by the EGF-receptor// Current Opinion on Cell Biology. - 1999. - Vol. 11. - P. 190-196. 
  91. Mueller C.. Ames F.. Anderson G. Breast cancer in rate of the rivina and causes of death // Suroe"' 7 Surgery.— 1978.-VOI. 83.-P. 123-132. 
  92. Nemoto T., Vana J., Bedwani R.N. et al. Management of survival offemale breast cancer: Results ofa national survey by the American College ofSurgeons// Cancer (Philad.). - 1980. - Vol. 45. - P. 2917. 
  93. Newman B, Austin M, King M. Inheritance ofhuman breast cancer. Eridancefor auto normal dominant transmisslon in bigh-riskfamilies. Proc NatAcad Sci USA 1988: 85: 3044-8.
  94. Nicholson R.L, Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis // Europ. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37 (Suppl. 4).-P. 9-15. 
  95. Nolvadex Adjuvant Trial Organization. Controlled trial oftamoxifen as a single adjuvant agent in the management ofearly breast cancer//Brit. J. Cancer. - 1988. - Vol. 57.-P. 608-611. 
  96. NSABP Investigators. The effect ofprimary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamycin and cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol B-27. Breast Cancer Research and Treatment. Special issue: 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, 2001. - Vol. 69. - P. 210 (abstr. 5). 
  97. Piccart M.J., Awada A, Hamilton A. Integration of new therapies into management of metastatic breast cancer//ASCO1999 Educational book.-Atlanta.-1999.-P.526-539.
  98. Pietras R., Poen J., Gallardo D. et al. Monoclonal antibody to HER-2/neu receptor modulates repair of radiation induced DNA damage and enhances radiosensitivity of human breast cancer cells overexpressing this oncogene // Cancer Res.-1999.-Vol. 59.— P.1347-1355. 
  99. Ragaz J., Bajdik C., Spinelli JJ. et al. Significant expression of Cox-2 according to Aromatase, independent on ER status: implication to breast cancer therapy with Aromatase and Cox-2 inhibitors // 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2004. - Vol. 88. - Suppl. - Abstr. 109. 
  100. Recht A. Breast cancer: noninvasive, stages I and W/ Clinical Radiation Oncology/ Eds. L.L. Gunderson and J.E. Tepper.-N.Y.: Churchil Livigstone, 2000. - P. 968-998. 
  101. Renton S.C., Gazet J.C., Ford H.T. et al. The importance of the resection margin in conservative surgi breast cancer// Europ. J. Surg. Oncol. - 1996. - Vol. 22. -P. 17. 
  102. Ribeiro G.G., Magee B., Swindell R. et al. The Christie Hospital breast conservation trial: An update at 8 years from inception//Clin. Oncol. - 1993. - Vol. 5.-P. 278. 
  103. Sant M., Capocaccia R., Verdecchia A. et al. Survival of women with breast cancer in Europe: variation with age, year of diagnosis and country. The EUROCARE '30.
  104. Sarkaria J.. Miller E. Parker C. et al. Hydroxytamoxifen, an active metabolite of tamoxifen, does not alter the radiation sensitivity of MCF-7 breast carcinoma cells irradiated in vitro // Breast Cancer Res. Treat.~1994.-Vol. 30.-Р. 159-165. 
  105. Sato T, Akiyama F, Sakwnoto G et al. Accwnulation of genetic alterations and progression of primary breast cancer. CancerRes 1991: 51: 5-94
  106. Schmidt-Ultrich R.. Valerie K.. Chan V. et al.  Expression of oestrogen receptor and transforming growth factor alpha in VCF-7 cells after exposure to actionated irradiated // Int. J. Radiat. Biot.-1992.Vol.61.-P. 405-415. 
  107. Scottish Cancer Trials Office. Adjuvant tamoxifen in the management of operable breast cancer // Lancet. — 1987.-Vol. 2.-P. 171-175. 
  108. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., BavliJ.L. et. al., al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage II-IIIa breast cancer //Ann. Oncol. - 1994. - Vol. 5.-P. 591-595. 
  109. Simon N, Monnier A, Namer M. et al. Prognostic factors of contralateral breast cancer (CBC) in 3653 eariy breast cancer (EBC) patients (pts): 9-year follow-up results of French Adjuvant Study Group (FASG) trials // Proc. ASCO. - 2004. - Vol. 23. -Abstr.551. 
  110. Sutherland C.. Mather F. Long-term survival and prognostic factors in patients with regional breast cancer (skin. muscle. and/or chestwall attachment) // Cancer (Philad.).~1985.-Vol. 55.-P. 1389-1397. 
  111. Taback S, Hansen N, Conway K., GiulianoA. Recurrence pattern following a negative sentinel lymph node biopsy in patients with early-stage breast cancer // Proc. ASCO. - 2004. - Vol. 23. - Abstr.560.
  112. Taylor G.W. Treatment and results in cancer of the breast//Amer. J. Roentg. Radiol.-1949.-Vol. 62.— P.341-344. 
  113. Touboult E., Buffat L, Belkacemi Y. et al. Localrecuffe, and distant metastasis atter breast-conserving surgery and radiation therapy for early breast cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 43.-P-26
  114.  
  115. Tomlinson l, Rabman N, Frayling I et al. Inherited susceptibility to colorectal adenomas and carcinomas: eiridencefor a neiv predisposition gene on 15ql4-22. Gastroen erotog 1999; 116:789-95
  116. Treurniet-Donker A., Hop W.C., den-Hoed-Sijtsema S. Radiation treatmentof stage III mammarycarcinoma: a review of 129 patients // lbid.—1980.—Vol. 6.— P. 1477-1482. 
  117. Turner B. Haffty B., Narayanan L. et al. Insulin-like growth factor-1 receptor overexpression mediatescetlular radioresistance and local breast cancer recurrence after lumpectomy and radiation // Cancer Res,— 1997.-VOI. 57.-P. 3079-3083. 
  118. VanDoneen JA Bartelink H FentimanI S. et. al., al: Randomized clinical trial to assess the value of breast-conserving therapy in Stage I and H breast cancer, EORTC 10801 Trial//J. Nat. Cancer Inst. Monogr. - 1992. - Vol. -ll.-P. 15. 
  119. Verhoog L, Brekelmans C, et al. Survival and tumor haracteristics of hreast cancer patients it.with gennline mutations of BRCA 1. Lancet 1998; .35 : 316-21. 
  120. Verbooff L, Brekehnans C, Seynaere C et al JCO 1999; 17: 3396-402. 
  121. Veronesi U. Changing Therapeutics in Breast Cancer // 9th International Conference. Abstract Book. - 2005. - Vol. 14. SuppLl.-Sl. 
  122. Veronesi U. Conservative treatment of breast cancer. -NewDehly, 1988. - P. 164-170. 
  123. Villalobos M„ Becerra D.. Hunez M et al. Radiosensitivity of human cancer breast cell line of different hormonal responsiveness. Modulatory effects of oestradiol // Int. J. Radiat. Biot.-1996 -Vot. 70 P.161-169. Veronesi U., Paganelli G„ Galimberti V. et al. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1864-1867. 
  124. Waser D., Tercilla O.. Lin P.. Schmidt-Ullrich R. Modulation in the radiosensitivity of the MCF-7 human breast carcinoma cells by 17p-estradiol and tamoxifen // Brit. J. Radiol.-1989.-Vol. 62.-P. 1079-1083. 
  125. Wen B., Deutsch E., Frascona V. et al. Tyrphostin AG 1024 modulates radiosensitivity in human breast cancer cells // Brit. J. Cancer.-2001.-Vol. 85.P. 2017-2021. 
  126. Wjittemore A, Gong G, Itnyre J. Preralence and contribution of BRCA 1 mutations in hreast cancer and ovarian cancer: resaltsfrom three US populalion-based case-control studies of ovarian cancer. AmJ Hum Genet 1997; 60: 496-504. 
  127. Williams W, Anderson D. Genetic epidemiologi of breast cancer analysis of 200 Danish pedigrees. Genet Epidm 1984; 1:7-20. 
  128. Willimns W. et al. Cancer of tbe male breast based on tbe records of lOO cases. Lancet 1889; 2: 261. ,
  129. Wolff A.C., Davidson N.E. Primary Systemic Therapy in Operable Breast Cancer//J. Clin. Oncol. - 2118.-P. 1558-1569. 
  130. Wooster R, Bignell G, Lancaster J et al. Identification of the breast cancer susceptibilit gene BRCA 2 Nature. 1995; 378:789-92. 
  131. Wowra B„ Kreiner H.-J., Stalta G., Newton Ch. Рчге antiestrogens enhance the response of estrogen receptor (ER) containing tumor cells to gamma irradiation // J. Endocrinol.-1997.-Vol. 152(Suppl.).-P. 93. 

Перейти в оглавление работы >>>

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России