Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N5.

Текущий раздел: Онкология

 

Возможности сочетанной лучевой терапии в лечении больных местно-распространённым раком молочной железы.

 

Харченко В.П., Кешелава В.В., Шуинова Е.А. Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ России (г. Москва).

 

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/harche3_v5.htm

 

Резюме.

 

Разработан оригинальный препарат в виде таблетки для лечения больных раком молочной железы, представляющий собой радионуклид 59Fe наведенной активностью 0,8 мкКи на одну дозу приема. Принцип действия препарата, по мнению авторов, заключается в распространении железа током крови, избирательном накоплении в клетках опухолевой ткани и воздействии на них β-излучением. С 1994 по 2004 гг. 58 больным по поводу местно-распространенного рака молочной железы проведено лечение, включавшее сочетанную лучевую терапию, представленную дистанционной лучевой терапией и интракорпоральным облучением радиофармпрепаратом на основе 59Fe, и хирургическим этапом в виде органосохраняющей операции. Полученные показатели общей и безрецидивной выживаемости сопоставимы с результатами, полученными при использовании общепринятых схем лечения, и позволяют рекомендовать применение сочетанной лучевой терапии в клинической онкологии.

 

Ключевые слова: местно-распространенный рак молочной железы, сочетанная лучевая терапия, орагносохраняющее лечение.

 

По данным большинства исследователей, 30-50% больных раком молочной железы (РМЖ) в России обращаются за лечебной помощью в III стадии болезни, что входит в представление о местно-распространенном РМЖ. [1] Лечение больных местно-распространенным раком молочной железы (МР РМЖ) является актуальной проблемой онкологии, при этом частота местных рецидивов колеблется от 8,5 до 36% к пяти годам наблюдений, а отдаленные метастазы возникают у 25-46 % пациентов. [2, 5, 8-10] По данным ряда авторов показатели выживаемости после органосохраняющего лечения в данной группе больных не уступают аналогичным показателям по сравнению с больными, которым в качестве хирургического этапа лечения была выполнена радикальная мастэктомия. [3, 6]

В последние годы в литературе появились сообщения о применении радиофармпрепарата (РФП) на основе 59Fe для диагностики и лечения больных радиочувствительными опухолями: рак молочной железы, пищевода, почки, увеальных меланом и др. [4] Нами разработан РФП, представляющий собой радионуклид 59Fe наведенной активностью 0,8 мкКи (2,96Ч104 Бк) на одну дозу приема в виде таблетки, которая создает облучение патологического очага дозой порядка 1,1 мкЗв.

Как показали фармакокинетические исследования, радиоактивность препарата в крови, селезенке, почках, костном мозге и мышечной ткани, незначительно превышает фоновый уровень. Уровень накопления препарата в опухоли достигает 0,7-0,9% введенного количества (концентрация 0,1-0,25 %/г) и не изменяется в течение 48 часов, что можно объяснить обильным кровоснабжением опухолевой ткани.

Принцип действия препарата заключается в распространении железа током крови, избирательном накоплении в клетках опухолевой ткани и воздействии на них β-излучением, что позволяет подвергать опухоль облучению стабильно заданной дозой независимо от ее локализации и количества макро- и микрометастазов. Положительный эффект воздействия препарата на опухолевые клетки достигается при лечении относительно малыми дозами. Такой эффект может объясняться переносом радиационных поражений с одних молекул на другие, (реакциями непрямого воздействия), имеющими цепной характер.

Приказом министра здравоохранения РФ и фармакологическим государственным комитетом препарат разрешен для применения в практическом здравоохранении и серийному производству. Утверждена инструкция к использованию препарата, налажено серийное производство.

Рис. 1

Радиофармпрепарат «Онкофер»

 

 

В период с 1994 по 2004 гг. в клинике РНЦРР МЗ РФ 58 больным по поводу МР РМЖ в плане комплексного лечения проводилась сочетанная лучевая терапия, включающая дистанционную гамма-терапию и интракорпоральное облучение РФП. Возраст больных в 17,2% (10) наблюдений не превышал 40 лет, в 24,1% (14) – 40-49 лет, в 31,1% (18) – 50-59 лет, в 15,5% (9) – 60-69 лет, а в 12,1% (7) – превысил 70 лет. Возраст самой молодой пациентки составил 24 года, самой пожилой – 77 лет. В среднем он составил 52 года. Распределение больных по стадиям было следующим: с распространенностью процесса T2N0 – 16 (27,7 %) больных, с распространенностью T2N1 – 7 (12,1 %), T2N2 – 2 (3,4 %), T3N0 – 11 (18,9 %), T3N1 – 7 (12,1 %), T3N2 – 1 (1,7 %), T4N0 – 3 (5,2 %), T4N1 – 4 (6,9 %), T4N2 – 2 (3,4 %), по поводу двустороннего поражения получили лечение 5 (8,6 %) больных.

Всем больным перед хирургическим лечением в плане комплексного лечения проводилось интракорпоральное облучение РФП по 1 таблетке в течение 10-15 дней ежедневно. Лечение проводили амбулаторно, больные вели привычный образ жизни. С целью изучения эффективности воздействия РФП и его способности включаться в опухолевые клетки, по окончанию курса предоперационного облучения препаратом больным выполнялось контрольное маммографическое исследование и, при необходимости, магнитно-резонансная томография (МРТ), где в качестве контраста выступал РФП.


Рис. 2, 3

Накопление РФП в опухолевой ткани молочной железы (МРТ).

 

Маммографическое исследование выполнялось перед началом и по окончании курса радиоиимунотерапии 59Fe. Оценивали фоновую картину, состояние тканей молочной железы, локализация и количество патологически измененных участков, их размеры, контуры. Полной регрессии опухоли не удалось добиться ни в одном из наблюдений. У одной пациентки была зафиксирована частичная регрессия опухоли на 25% по данным маммографии (рис. 1). В большинстве наблюдений были зарегистрированы случаи стабилизации процесса.

Рис. 4

Рентгенологическая регрессия опухоли на фоне предоперационного курса РФП.

Больная О., 52 лет. Маммограммы до и после проведения курса радиоиммунотерапии

до лечения

 

На фоне диффузной фиброзной мастопатии средней степени выраженности в верхне-наружном квадранте определяются две тени размерами 2,5´1,05 см 1,5´1,5 см, между ними участки уплотнений структуры железы до 1 см в диаметре.

после лечения

 

Отмечается уменьшение размеров узлов с 2,5´1,05 до 1,2´1,05 см и с 1,4´1,05 до 0,9´0,6 см. Расположенные на границе наружных квадрантов участки уплотнения структуры с микрокальцинатами размерами 0,8 и 0,6 см без динамики.

 

 

Диагноз во всех случаях устанавливался цитологически до операции, и гистологически подтверждался после операции. При этом, при цитологическом исследовании препарата с окраской по Перлсу отмечалось включение железа в клетки опухоли.

Семерым больным, с подозрением на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, не выявленное до операции, проводилась предоперационная ретроградная лимфография. Для обнаружения и индикации сторожевых лимфатических узлов больным за 1-1,5 часа до операции в 4 точки по периметру опухоли вводили раствор красителя. При этом во время операции сторожевые лимфатические узлы и идущие к ним лимфатические коллекторы прокрашивались в синий цвет и становились видимыми (рис. 2). При срочном гистологическом исследовании метастатическое поражение сторожевого лимфатического узла было выявлено в 1 случае.


Рис. 5

Аксиальная лимфатическая разметка

Больные оперированы спустя 1-3 суток после окончанию курса радиоиммунотерапии. Всем 58 больным выполнены органосохраняющие операции: 48 больным – радикальная резекция молочной железы, трем – туморэктомия. Семи женщинам в возрасте от 24 до 57 лет произведено хирургическое вмешательство в объеме подкожной мастэктомии с одномоментной маммопластикой аллопротезом. Во время операции особенностей, связанных с проведенным лечением, отмечено не было. Объем кровопотери составил от 50 до 150 мл. Продолжительность хирургического вмешательства варьировала в пределах от 30 минут до 1,5 часов. У всех больных послеоперационная рана зажила первичным натяжением, осложнений хирургического лечения в послеоперационном периоде не отмечалось. Продолжительность и степень выраженности лимфореи в послеоперационном периоде у исследуемой группы больных были стандартными и не превышали 21 дня.

В случае радикальной резекции выполняли удаление широкого сектора молочной железы в едином блоке с прилежащим участком фасции большой грудной мышцы, при чем расстояние от опухоли до края резекции составляло не мене 3 см. Клетчатку подмышечной, подключичной, подлопаточной областей удаляли из основного разреза, а в случае медиальной локализации опухоли – из дополнительного.

У 7 больных, возраст которых колебался от 24 до 57 лет, хирургический этап лечения как вариант органосохраняющей операции включал одномоментную алломаммопластику c использованием эндопротезов. При этом использовались круглые геленаполненные импланты с текстурированной поверхностью с размерами пор текстуры в диапозоне ~200 - 800 микрон, обеспечивающей врастание тканей в оболочку, благодаря чему впоследствии импланты приобретали полную неподвижность в хирургическом кармане. В зависимости от объема реконструируемой молочной железы стиль протеза подбирался в соответствии с показателем профильности (отношения профиля (проекции) протеза к диаметру). Диапазон объемов используемых имплантов составил от 200 до 270 куб см.

Пятерым больным было выполнено хирургическое вмешательство в объеме подкожной мастэктомии, в том числе у двух – с удалением сосково-ареолярного комплекса, а одной пациентки – в объеме подкожной биквадрантэктомии с удалением сосково-ареолярного комплекса. Методика операции включала следующие этапы: разрез кожи выполняли над опухолью.


Рис. 6

Линии кожных разрезов.

 

После выполнения подкожной мастэктомии узловыми швами формировали ложе для протеза. Протез устанавливали в сформированное ложе на большую грудную мышцу.

Рис. 7

Этап операции: протез установлен в ложе.

 

Ложе протеза дренировали двумя полихлорвиниловыми дренажами, установленными латерально и медиально, которые удаляли в сроки от 30 до 45 дней. Кожу и подкожную клетчатку над протезом ушивали узловыми. Лимфаденэктомию выполняли из отдельного доступа. Одной пациентке для создания оптимального косметического эффекта была выполнена редукционная маммопластика контрлатеральной молочной железы. Длительность лимфореи из подмышечной области в послеоперационном периоде в среднем составила 15 дней.

Рис. 8

Вид в конце операции.

 

Всем больным, в том числе и больным, перенесшим алломамопластику, спустя 4-6 недель после операции больным проводили дистанционную гамма-терапия (ДГТ) на автоматизированном гамма-терапевтическом комплексе с программным управлением «Рокус-АМ-аспект». В подавляющем большинстве случаев использовали методику трехпольного облучения, реализованную в стандартном положении больной лежа на спине с отведенной рукой, и кистью, зафиксированной на затылке. В зону облучения включали молочную железу и надключичную область на стороне поражения, а в случае центрально-медиальной локализации первичной опухоли (гистологически подтвержденных метастазов) – подключичную и парастернальную области. Молочную железу подвергали воздействию с двух противолежащих, тангенциально расположенных прямоугольных полей, а надключичную зону – с одного смежного фигурного поля. Маркировку полей облучения осуществляли в процессе предлучевой топометрической подготовки. Ввиду существенного возрастания постлучевых осложнений по мере повышения разовой очаговой дозы (РОД), реализацию программы лучевой терапии проводили в режиме мелкого фракционирования дозы с РОД 2 Гр. Суммарную очаговую дозу (СОД) на весь объем железы доводили до 50-54 Гр, с последующим локальным увеличением СОД на зону операции до 60-64 Гр. Доза в над- подключичной области составляла 44-46 Гр. В большинстве случаев после СОД 22-24 Гр делался двух-трехнедельный перерыв в облучении, способствовавший успешной реализации лечебной программы.

Косметический эффект органосохраняющих и реконструктивных хирургических вмешательств оценивали как непосредственно после операции, так и спустя 3-6 месяцев после окончания лечения. При этом учитывалось как мнение врача, так и мнение пациентки. Оценку косметического эффекта проводили по международной классификации.

Все женщины были довольны тем, что удалось сохранить молочную железу. По данным объективного осмотра и пальпации получена следующая картина: отличный результат отмечен в 6 случаях, хороший – в 49, удовлетворительный – в 3 наблюдениях.

 

Рис. 9

Рис. 10

Больная Н., 65 лет. 28-е сутки после операции Очень хороший результат лечения

Больная С., 49 лет. Первично-множественный синхронный рак молочных желез. 28-е сутки после операции. Хороший результат лечения

 

У больных, перенесших алломаммопластику, осложнений в процессе послеоперационной ДГТ не отмечалось. Т.о., перенесенная ЛТ не повлияла на косметический эффект выполненной операции.


 


Рис. 11

Рис. 12

Больная Б., 28 лет. 3 месяца после  реконструктивной операции Очень хороший результат лечения

 

Нами изучены частота и сроков появления рецидивов, отдаленных метастазов и летальных исходов в изучаемой группе, а также общая продолжительность жизни больных и выживаемости без признаков прогрессирования опухоли.

В различные сроки выбыли из под наблюдения по различным причинам, в том числе ввиду проживания за пределами Москвы, 20 больных. К настоящему времени прослежена судьба 38 пациенток. Сроки наблюдения за больными составили от 6 до 120 месяцев. 18 больных прослежено более трех лет, 17 – более пяти лет, 11 – более семи лет и 4 – более 10 лет. Медиана наблюдения составила 60 месяцев.

Возврат болезни в сроки от 12 до 22 месяцев зафиксирован у 2 пациенток из 28. В одном случае наблюдался регионарный рецидив в подмышечных лимфатических узлах спустя 22 месяца после окончания лечения, в одном – генерализация процесса с метастатическим поражением печени спустя 12 месяцев после окончания комплексного лечения. В целом частота местного излечения (отсутствие местно-регионального рецидива) при медиане наблюдения 60 месяцев составила 96,4±3,5 %.

По результатам анализа продолжительности жизни больных, общая трех-, пяти-, семи- и десятилетняя выживаемость больных МР РМЖ, получавших в плане комплексного лечения сочетанную лучевую терапию, составила 100%, 94±5,76%, 90,9±8,76% и 75±21,65% соответственно, а безрецидивная – 88,89±7,4%, 88,2±7,8%, 81,8±11,63% и 75±21,65%. В процессе наблюдения за больными, нами в одном случае, спустя 4 года после комплексного лечения, включавшего радиоиммунотерапию РФП, по поводу рака левой молочной железы T3N0M0, выявлено метахронное поражение контралатеральной молочной железы. Пациентке проведено комплексное лечение, включавшее сочетанную лучевую терапию и органосохраняющее хирургическое лечение. При последующих контрольных обследованиях, признаков местного рецидивирования и отдаленного метастазирования не выявлено.

Анализ результатов лечения больных показал, что полученные величины безрецидивной и общей выживаемости при применении разработанной методики лечения, сопоставимы с результатами, полученными при использовании общепринятых, стандартных схем лечения.

 

Выводы.

 

Применение разработанной методики сочетанной лучевой терапии, включающей дистанционную лучевую терапию и интракорпоральное облучение РФП, в комплексном лечении больных МР РМЖ приводит к уменьшению частоты регионарных рецидивов и отдаленных метастазов до 3,6% и увеличению показателей общей пятилетней выживаемости до 94±5,76%, а общей десятилетней выживаемости до – 75±21,65%. Описанная методика создает условия для выполнения органосохраняющих операций, что в целом способствует улучшению качества жизни женщин

 

Список литературы:

 

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика рака молочной железы. // В кн: Новое в терапии рака молочной железы, под ред. проф. Н.И. Переводчиковой – Москва – 1998 г. – с. 6-10.

2. Харченко В. П., Хмелевский Е. В., Паньшин Г. А. Местная эффективность различных вариантов комплексного лечения рака молочной железы III стадии. // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы маммологии». – Ижевск – 1998 – с. 197-203

3. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов Н.А., Кондратьева А.П., с соавт. Возможности органо-сохранных операций при местно-распространенном раке молочной железы. //Материалы II Конгресса закавказских гос., Баку – 2001 г – с. 99

4. Харченко В.П., Кешелава В.В., Паньшин Г.А., с соавт. Комбинированная лучевая терапия при комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. // Материалы 2-ой международной начно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующей радиации» – Северск –Томск – 2003 – с. 220-221.

5. Crowe J. P., Gordon N. H., Antunez A. R., et al. Local-regional breast cancer recurrence following mastectomy. // Arch. Surg. – 1991 – vol. 126 – p. 429 Abstr.

6. Khanna M. M., Mark R. J., Silverstein M. J., et al. Breast conservation management of breast tumors 4 cm or larger. // Arch. Surg. – 1992 – vol. 127 – p. 1038 Abstr.

7. Goldhirsch A., Gelber R. D., Prince K. N., et al. Effect of systemic adjuvant treatment on first sites of breast cancer relapse. // Lancet – 1994 – vol. 343 – p. 377-381 Abstr

8. Schuck A., Kцnemann S., Matthees B., et al. Radiotherapy in the treatment of locoregional relapses of breast cancer. // Brit. J. Rad. – 2002 – vol. 75 – p. 663-669

9. Overgaard M., Hansen P.S., Overgaard J. et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. // New Engl. J. Med. – 1997 – vol. 337.-P. 949-955.

10. Recht A., Gray R., Davidson N. E., et al. Local-regional failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation: experience of the Eastern Cooperative Oncology Group. // JCO – 1999 – vol. 17 – p. 1689 Abstr

 

 

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России