Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N5.

Текущий раздел:

Эффективность зометы в лечении костных метастазов рака предстательной железы.

Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А. .  Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ России (г. Москва).

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/harche2_v5.htm

        У пациентов с костными метастазами рака предстательной железы повышен риск таких осложнений, как костные боли, гиперкальциемия, патологические переломы и сдавление спинного мозга. Остеолитическое разрушение костной ткани является результатом биохимических взаимодействий между метастазировавшими раковыми клетками и костным микроокружением. В настоящее время  существуют альтернативные методы паллиативной терапии, например, при наличии болевого синдрома, вызванного метастатическим поражением костей, когда медиана выживаемости равна приблизительно 32 неделям, необходимо найти для данного пациента оптимальный вид лечения, где должно быть правильное соотношение терапевтической эффективности и побочных эффектов.

         В результате последних разработок на основе неорганических пирофосфатов получена новая группа препаратов — бисфосфонаты — для лечения костных метастазов.  Бисфосфанаты являются потенциальными ингибиторами нормальной и патологической костной резорбции, они способны ингибировать зрелые остеокласты. Не так давно появилось предположение, что остеобласты, располагающиеся на поверхности кости, также являются потенциальными мишенями для бисфосфонатов, по всей видимости, они вторично могут влиять и на остеокласты.

     В ранних исследованиях, проведенных Purohit и Ernst, изучали эффективность памидроната и клодроната при внутривенном введении у пациентов с метастатическими костными болями. В обеих работах был продемонстрирован достаточно высокий анальгетический эффект у 59% и 57% пациентов, соответственно, что естественно, способствовало улучшению их качества жизни. После получения первых положительных результатов по внутривенному введению клодроната у больных с РПЖ, недавно выполнено открытое нерандомизированное клиническое исследование (n=85) у мужчин с РПЖ и метастатическим костным болевым синдромом. Получен достаточно высокий уровень уменьшения проявлений болевого синдрома, что привело к снижению дневной дозы анальгетиков на 75% у больных, пролеченных клодронатом. К побочным эффектам, сопровождающим терапию клодронатом, относятся токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Они появляются приблизительно у 18% пациентов, в связи с этим 6% из них показано прекращение лечения. Ибандронат относится к новому поколению бисфосфонатов и является в 50 раз более эффективным, чем памидронат и в 500 раз более эффективным, чем клодронат. Внутривенное введение 6 мг ибандроната хорошо переносится пациентами с метастатическим поражением костной ткани при РПЖ, при этом положительный эффект выявляется у 92% из них. Сравнивая результаты работ по клодронату и ибандронату можно сделать вывод о том, что эффективность ибандроната выше, а токсичность ниже, поэтому предпочтительнее его использовать в терапии метастатических костных болей [1]. Не так давно прошел клиническую апробацию бисфосфонат IV поколения — зомета (золедроновая кислота, золедронат). В сравнении с этидронатом зомета имеет в 1000 раз более высокую активность в подавлении костной резорбции [2]. Зометабифосфоновая кислота, гетероциклический азот содержащий бисфосфонат с имидазольным кольцом в боковой цепочке.
Химическая формула зометы С5Н10N2O7P2 . H2O. С присутствием в формуле второго атома азота связывают ее наибольшую противорезорбционную активность в сравнении с  другими бисфосфонатами.
      В последние годы исследования в области молекулярной биологии позволили в значительной степени уточнить механизм метастазирования злокачественных опухолей, в частности в кости. С другой стороны, более точно определен и механизм действия бисфосфонатов, уточнены точки приложения их конкретного влияния на определенных стадиях костной резорбции и костной формации, а также метаболизма кальция [2].
Многие злокачественные опухоли, особенно эпителиальной природы, в качестве излюбленных мест метастазирования имеют костную систему, находя там благоприятное микроокружение, своеобразно подготовленную почву. Известно, что опухолевые клетки продуцируют множество растворимых факторов, включая белок, очень похожий на паратиреоидный гормон (РТН), получивший в связи с этим название PTHrP (белок, ассоциированный с РТН). Этот белок может прямо или косвенно стимулировать остеокласты к деградации кости и высвобождению при этом многих ростовых факторов, включая интерлейкин-6, трансформирующий фактор роста (TGF-) и др., которые в свою очередь стимулируют рост опухолевых клеток. Так замыкается патологический круг костной деструкции [3]. При нормальных обстоятельствах увеличение активности остеокластов должно бы повлечь и увеличение активности остеобластов, но этого по непонятным причинам не наступает, в результате происходит резорбция кости и развиваются ассоциированные с нею осложнения. Большинство злокачественных опухолей избирательно активирует именно остеокласты, вызывая литические изменения в кости. Хотя некоторые опухоли, в частности рак предстательной железы, вырабатывают специальные факторы, увеличивающие костную формацию, которыми считают фактор роста фибробластов, PSA, костный морфогенетический протеин и др. Маркерами костной резорбции может быть повышение уровня кальция и других компонентов костного матрикса, продукции коллагена I типа: N — телопептида (NTX), С — телопептида (СТХ), пиридинолина (РУД) и дезоксипиридинолина (ДРД), которые особенно показательны для рака молочной железы. По характеру клинико-рентгенологической картины метастазы в кости могут быть остеолитическими, остеобластическими или смешанными. При множественной миеломе наблюдаются остеолитические, при раке молочной железы — смешанные, и раке предстательной железы — преимущественно остеобластические или смешанные метастазы. Остеолитические повреждения характеризуются высокими показателями костной деструкции — результат повышения активности остеокластов. Как следствие такого своеобразного давления опухоли на костную систему развивается ряд осложнений — переломы, компрессии, сдавление спинного мозга или его корешков, боли.         Зомета — новый бисфосфонат, который более активно ингибирует активность остеокластов и уже зарекомендовал себя в лечении гиперкальциемии. Как и памидронат, зомета подавляет функцию зрелых остеокластов, задерживает их созревание, ингибирует их подвижность, уменьшает продукцию цитокинов, уменьшает адгезию опухолевых клеток к костному матриксу и инвазию их в кости [4]. Зомета выпускается в виде стерильного порошка, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, хорошо растворимого в растворе для инъекций, вводимого болюсно внутривенно в течение 5—15 мин. I—II фазы клинических исследований показали, что препарат хорошо переносится, удобен для применения в связи с непродолжительностью введения, не требует предварительной регидратации. Препарат высокоэффективен в лечении гиперкальциемии, и рекомендуемая для этой цели доза составляет 4 мг (0,07 мг/кг), хотя снижение уровня кальция до нормы наблюдали и при более низких дозах зометы: 0,04 мг/кг и даже 0,02 мг/кг. Длительность достигнутой при этом нормокальциемии превышала 21 день. Побочные эффекты наблюдались нечасто и не отличались по проявлениям от таковых памидроната или других бисфосфонатов.
        В настоящее время детально изучена эффективность зометы в лечении и профилактике костных метастазов.
Клинические исследования зометы предполагают, что, помимо действия на остеокласты и костную резорбцию, зомета обладает противоопухолевой активностью и может подавлять метастатический процесс [5]. Возможно, механизм заключается в ингибировании адгезии опухолевых клеток к костному матриксу [6].
Кроме того, in vitro, при инкубации опухолевых клеток с зометой отмечено уменьшение процента выживших клеток и увеличение количества клеток в апоптозе. Установлено также ингибирование роста клеток эндотелия, индуцируемого ростовыми факторами, с чем связывают возможный антиангиогенный эффект зометы [7].
В клинических исследованиях I—II фазы было установлено, что зомета в дозах 2 и 4 мг, как и памидронат в дозе 90 мг, существенно уменьшает потребность в лучевой терапии на область костных метастазов. Потребность в симптоматической лучевой терапии на область костных метастазов среди больных, леченных бисфосфонатами зометой или памидронатом, составила менее 30%. Осложнения костных метастазов, включая переломы и гиперкальциемию, встречались значительно реже при лечении бисфосфонатами и с одинаковой частотой в случае применения зометы в дозах 2 и 4 мг и памидроната в дозе 90 мг. В то же время уменьшение болевого синдрома было более отчетливым при лечении зометой в дозах 2 и 4 мг по сравнению с памидронатом. Одновременно биохимические исследования установили снижение маркеров костной резорбции, включая NTX, PYD, DPD, гидроксипролин и кальций как при лечении зометой, так и памидронатом, однако наибольшую супрессию всех маркеров костной резорбции наблюдали при дозе зометы 8 мг [8].
В предупреждении костных метастазов 4 мг зометы имели такую же эффективность, как 90 мг памидроната. Улучшение общего состояния и уменьшение болевого синдрома более отчетливы при лечении зометой. При этом профиль побочных эффектов у зометы и памидроната практически одинаков. Возможность быстрого, в течение 5 мин, введения зометы в сравнении с 2-часовой инфузией памидроната делает ее применение более удобным.
         Окончательные выводы по эффективности лечения и профилактике костных метастазов ряда злокачественных опухолей будут сделаны после завершения рандомизированных исследований на большом клиническом материале.
Таким образом, в клинической практике группу бисфосфонатов пополнил еще один препарат — зомета, обладающий выраженным эффектом подавления костной резорбции, стимулируемой прямым или непрямым действием опухолевых клеток. Зомета обладает высокой активностью в лечении гиперкальциемии, индуцированной злокачественными опухолями и более удобна в применении в сравнении с памидронатом (аредией).
Клинические исследования и опыт по лечению костных метастазов свидетельствуют, что зомета стала эффективным средством в лечении и профилактике метастазов злокачественных опухолей в кости при раке предстательной железы.   

 

Список литературы:


1. Coleman RE, Purohit OP. Cancer Treat Rev 1999; 19: 79—103.
2. Fleish H. Bisphosphonates in bone disease. Academic press. 2002.
3. Guise TA, Mundy GR. Endocr Rev 1998; 19: 18—54.
4. Watters J, Gerrard G, Dodwell D. Drugs 1996; 52: 837—48.
5. Russel LG, Rogers MJ, Frith JC. et al. J. Bone Miner Res 1999; 14 (Suppl. 2): 53—6.
6. Body JJ, Lortholary A, Romieu G. et al. J Bone Miner Res 1999; 14: 1557—61.
7. Major P, Lortholary A, Hon J. et al. J Clin Oncol 2003 15: 19 (2): 558—67.
8. Senaratue SG, Pirianov G, Mansi JL. et al. Br J Cancer 2002; 82: 1459—68.

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России