Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N5.

Текущий раздел: Авторефераты и литературные обзоры.

 

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (На правах рукописи).

 

Место лучевой терапии в комплексном лечении гормонорезистентного рака предстательной железы.

см. литературный обзор>>>

 

Автор:

Гафанов Рустем Айратович.

 

Научные руководители:

Академик РАМН, профессор В.П.Харченко

доктор медицинских наук А.Д.Каприн

 

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук В.Б.Матвеев

доктор медицинских наук В.М.Сотников

 

Ведущее учреждение:

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена

 

Специальность:

14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 – онкология.

 

Работа выполнена в ФГУ Российском научном центре рентгенорадиологии Росздрава (директор – академик РАМН, профессор В.П. Харченко).

 

Защита диссертации состоялось  28.03.05 г.  на заседании  Диссертационного совета Д.208.081.01 при  ФГУ Российского научного центра рентгенорадиологии  Росздрава  (117 997, Москва, ул. Профсоюзная 86).

 

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РНЦРР Росздрава.

 

Автореферат разослан 28.02.05 г.

 

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук                                         Е.М. Политова  

 

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/aregafa_v5.htm

 

Резюме:

Около 70% больных раком простаты при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы. Следует отметить, что у пациентов через некоторый промежуток времени после начала гормональной терапии диссеминированного рака предстательной железы отмечается появление гормонорезистентной формы заболевания.      Учитывая тот факт, что чаще всего при метастатической форме гормонорезистентного рака предстательной железы встречаются метастазы в кости и для купирования локального болевого синдрома используют дистанционную лучевую терапию, для купирования болей при множественных метастазах в кости может использоваться радиофармакологический метод лечения – хлорид стронция-89, мы решили изучить эффективность, токсичность и выживаемость при проведении комплексного лечения пациентов с ГР-РПЖ.

 

 

Оглавление:

 

Общая характеристика работы.

·      Апробация работы.

·      Публикации и внедрение в практику.

Содержание работы.

·      Материалы и методы.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

 

 

 

 

Общая характеристика работы.

 

Актуальность темы.

 

Рак предстательной железы благодаря высоким темпам ежегодного прироста заболевания, становится самым распространенным злокачественным новообразованием среди мужской части населения развитых стран мира. В России за последние 10 лет заболеваемость раком предстательной железы выросла на 58% (Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология., 2003). Около 70% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы.

Следует отметить, что у пациентов через некоторый промежуток времени после начала гормональной терапии диссеминированного рака предстательной железы отмечается появление гормонорезистентной формы заболевания. Понимание механизмов андрогеннезависимости, развивающейся при раке простаты, остается неполным. Скорее всего, андрогенная блокада не оказывает влияния на андрогеннезависимые клетки, они продолжают расти, делиться и, в конечном итоге, занимают большую часть опухоли (Isaacs JT, 1999). Резистентность к гормонам может развиваться через мутации андрогеновых рецепторов (Oh WK, Kanthoff PW, 1998).

Наличие гормонорезистентного рака предстательной железы (ГР-РПЖ) определяется по продолжению роста ПСА на фоне адекватной андрогенной блокады и при наличии кастрационного уровня тестостерона (Scher H, Steinneck G, Kelly WK, 1995; Babley GJ, 1999).

Тактика ведения таких больных вызывает существенные разногласия среди исследователей всего мира. Одни исследователи (Manni et. al.) рекомендуют продолжить проведение гормонотерапии, считая, что прекращение этого вида лечения способствует значительному снижению выживаемости пациентов. Другие исследователи наоборот рекомендуют прекратить прием гормональных препаратов за 4-6 недель до начала химиотерапии, так как в этот период может начать действовать «синдром отмены» (Hissain M, 1994; Taylor CD, 1993). Основной причиной существующих разногласий является низкая чувствительность гормонорезистентного рака предстательной железы к химиотерапии, а возможности хирургического лечения и лучевой терапии при большой распространенности опухоли ограничены.

Yagoda & Petrylak проанализировали результаты 26 исследований, проведенных с 1988 по 1991 годы, где было показано, что общая эффективность химиотерапии составила 8,7%, при этом не отмечено увеличения общей выживаемости.

На сегодняшний день появились новые препараты и комбинации, которые стали изучаться при ГР-РПЖ (Heidereich A, 2001). С учетом вышесказанного необходимо более активно интегрировать химиотерапию в схемы лечения данной формы заболевания после прогрессирования на фоне приема антиандрогенов. Однако, несмотря на обилие предлагаемых препаратов и методов терапии, единого «стандарта» эффективного лечения ГР-РПЖ не существует.

Учитывая тот факт, что чаще всего при метастатической форме гормонорезистентного рака предстательной железы встречаются метастазы в кости и для купирования локального болевого синдрома используют дистанционную лучевую терапию, для купирования болей при множественных метастазах в кости может использоваться радиофармакологический метод лечения – хлорид стронция-89, мы решили изучить эффективность, токсичность и выживаемость при проведении комплексного лечения пациентов с ГР-РПЖ.

Перейти в оглавление работы >>>

 

 

Цель работы.

Цель диссертационной работы заключается в улучшении результатов лечения, качества жизни и увеличении выживаемости больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Перейти в оглавление работы >>>

 

 

Задачи исследования.

  1. Изучить эффективность и токсичность паллиативной дистанционной лучевой и радиофармакотерапии стронцием-89 хлорид в комплексе с системным воздействием в виде химиотерапии по схеме доцетаксел+преднизолон и их влияние на выживаемость, и качество жизни больных ГР-РПЖ.
  2. Изучить эффективность и токсичность паллиативной дистанционной лучевой и радиофармакотерапии стронцием-89 хлорид в комплексе с системным воздействием в виде химиотерапии по схеме митоксантрон+преднизолон и их влияние на выживаемость, и качество жизни пациентов с ГР-РПЖ.
  3. Изучить эффективность и токсичность паллиативной дистанционной лучевой и радиофармакотерапии стронцием-89 хлорид в комплексе с системным воздействием в виде гормонотерапии II линии касодексом и их влияние на выживаемость, и качество жизни пациентов с ГР-РПЖ.
  4. Изучить эффективность и токсичность второй линии гормональной терапии касодексом, химиотерапии с применением схем митоксантрон+преднизолон и доцетаксел+преднизолон, а также их влияние на качество жизни пациентов.
  5. Оценить изменение уровня болевого синдрома, общего состояния больных после проведения I (системная терапия) и II (паллиативная лучевая терапия) этапов лечения, и их влияние на качество жизни пациентов.
  6. Сравнить эффективность, выживаемость и токсичность при проведении трех вариантов комплексного лечения.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Научная новизна.

  1. Впервые на базе одного лечебного учреждения при использовании единого метода обследования больных и критериев оценки эффективности изучены три варианта комплексного лечения ГР-РПЖ.
  2. Показано получение выраженного симптоматического эффекта как при проведении химиотерапии по схеме доцетаксел+преднизолон, так и проведении паллиативной дистанционной лучевой и радиофармакотерапии.
  3. Оценена значимость паллиативной дистанционной лучевой и радиофармакотерапии в комплексном лечении ГР-РПЖ, определена последовательность введения методов терапии в комплексное лечение данной формы заболевания.
  4. Отмечено преимущество схемы доцетаксел+преднизолон перед схемой митоксантрон+преднизолон и гормональной терапией второй линии касодексом.

Перейти в оглавление работы >>>

 

 

Практическая значимость.

Разработанный нами алгоритм комплексного лечения с использованием новых лекарственных схем и последовательности введения методов комплексного лечения (паллиативной дистанционной лучевой и радиофармакотерапии) может быть с успехом применен в клинической практике онкологических учреждений для лечения тяжелой категории больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Перейти в оглавление работы >>>

 

 

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены 10 декабря 2004 г. на совместной научной конференции РНЦРР МЗ и СР РФ.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Публикации и внедрение в практику.

 

 По основным результатам исследования опубликовано 7 научных работ.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Объем и структура работы.

 

 Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 191 работу отечественных и зарубежных авторов. Она изложена на 161 странице собственного текста, содержит 52 таблицы, 11 рисунков, 2 диаграммы и 1 схему.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Основные положения, выносимые на защиту:

1.      Последовательное сочетание схемы химиотерапии доцетаксел+преднизолон, паллиативной дистанционной лучевой и радиофармакотерапии стронцием-89 хлорид позволяет добиться увеличения выживаемости и улучшения качества жизни больных при невысоком уровне токсичности.

2.      Схема химиотерапии доцетаксел+преднизолон является эффективной при лечении больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Содержание работы.

 

Материалы и методы.

 

Диссертационная работа выполнена на базе отделения урологии (руководитель отделения дмн Каприн А.Д.)  Российского научного центра рентгенорадиологии МЗ РФ и СЗ РФ.

В исследование  включено 90 больных с гистологически подтвержденным гормонорезистентным раком предстательной железы (ГР-РПЖ), получавших лечение (паллиативная дистанционная лучевая терапия, химиотерапия, гормонотерапия, радиофармакотерапия) за период с 1996 по 2001гг.

Возраст пациентов, включенных в наше исследование, варьировал от 45 до 79 лет, в среднем он составил 63,21 [95% CI=61,7-64,8], медиана возраста – 65,0 лет. Большинство больных находились в возрасте от 60 до 75 лет (66%).

По Международной гистологической классификации в нашей исследуемой группе были представлены больные гормонорезистентным раком предстательной железы с аденокарциномой различных форм:

 - темноклеточная мелкоацинарная аденокарцинома – 44,5%;    

 - светлоклеточная аденокарцинома – 10%;

 - аденокарционома криброзного строения – 24,4%;

 - железисто-кистозная аденокарцинома – 16,7%;

 -  папиллярная аденокарцинома – 4,4%.  

Степень дифференцировки опухоли была представлена следующим образом:

- высокодифференцированная – 25 (27,8%);

- умереннодифференцированная – 17 (18,9%);

- низкодифференцированная – 15 (16,7%);

- разной степени дифференцировки – 21 (23,3%);

- нет данных – 21 (23,3%).

Все пациенты на момент начала работы имели распространенную форму заболевания (стадия IV). Она характеризуется опухолью предстательной железы любых размеров при наличии метастазов в лимфатических узлах таза и/или отдаленных метастазов.

Кроме того, 15 больных  (16,7%) были включены в исследование с метастазами различных локализаций после раннее проведенного радикального лечения, по поводу II стадии у 6, а III стадии  у 9 пациентов. У 9 больных в анамнезе хирургическое лечение по поводу рака предстательной железы различного срока давности, у 6 – лучевая терапия, проведенная по радикальной программе.

У всех пациентов на момент включения в работу была зарегистрирована гормонорезистентная форма рака простаты после проведения гормонотерапии в режиме максимальной андрогенной блокады, причем у 57 (63,3%) из них лечение начиналось с хирургической, а у 33 (36,7%) - с медикаментозной кастрации. К моменту развития гормональной резистентности двусторонняя орхидэктомия была выполнена 74 (82,2%) больным.        

Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика больных.

Всего больных

90

Общее состояние по шкале Карновского:

 60%

 70%

  80%

 

53 (58,9%)

23 (25,6%)

14 (15,5%)

Предшествующее хирургическое лечение:

Предшествующая лучевая терапия:

9 (10%)

6 (6,7%)

Стадия процесса IV:

Рецидивы и метастазы:

75 (83,3%)

15 (16,7%)

Морфология опухоли:

темноклеточная мелкоацинарная аденокарцинома

светлоклеточная аденокарцинома

аденокарционома криброзного строения

железисто-кистозная аденокарцинома

папиллярная аденокарцинома

 

 

40 (44,5%)

9 (10,0%)

22 (24,4%)

15 (16,7%)

4 (4,4%)

Степень дифференцировки опухоли:

высокодифференцированная

умереннодифференцированная

низкодифференцированная

разной степени дифференцировки

нет данных

 

25 (27,8%)

17 (18,9%)

15 (16,7%)

12 (13,3%)

21 (23,3%)

 

Характеристика метастатических очагов представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Количественная характеристика  метастатических очагов.

 

Локализация метастазов

Количество больных

% от общего числа больных

Кости

90

100%

Печень

6

6,7%

Легкие

2

2,2%

Плевра

1

1,1%

Лимфатические узлы:

подвздошные

забрюшинные

15

10

5

16,7%

11,1%

5,6%

 

У 21 (23,3%) больных одновременно отмечалось несколько локализаций метастатических очагов.

Основным условием для подтверждения гормонорезистентной формы рака предстательной железы было наличие кастрационного уровня тестостерона.

Диагностика рака простаты и/или прогрессирования заболевания проводилась посредством комплексного обследования пациентов, которое включало в себя: ультразвуковое исследование брюшной полости и предстательной железы, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, КТ органов брюшной полости и малого таза, остеосцинтиграфия, рентгенологическое исследование костей скелета (при наличии очагов накопления РФП).

Перед началом лечения и с диагностической целью проводилось измерение уровня ПСА в крови, исследование периферической крови (клинический и биохимический анализы), мочи. Далее исследования повторялись перед каждым курсом химиотерапии, перед началом ДЛТ, введением стронция-89 хлорида, а клинический анализ крови  - в процессе лечения не реже 1 раза в неделю.

В нашей работе было выделено 3 группы пациентов.

Группа А – 34 (37,8%) пациента, которым на I этапе проводилась химиотерапии по схеме митоксантрон в монорежиме + преднизолон:

Митоксантрон 12 мг/м2 каждые 21 день,

Преднизолон 10 мг ежедневно.

Группа В – 35 (38,9%) пациентов, которым после развития гормонорезистентной формы заболевания на I этапе лечения проводилась вторая линия гормональной терапии касодексом в дозе 150 мг в сутки.  

Группа С  - 21 (23,3%) больной, им была проведена химиотерапия по схеме доцетаксел в монорежиме + преднизолон на I этапе лечения:

Доцетаксел 75 мг/м2 каждые 21 день,

Преднизолон 10 мг ежедневно.

При появлении болевого синдрома в костях и прогрессировании заболевания больным на II этапе лечения проводилась паллиативная дистанционная лучевая терапия РОД 2-6,5 Гр, СОД 26-46 Гр. При дальнейшем прогрессировании заболевания и усилении болевого синдрома в костях на III этапе терапии  вводился Sr-89 Cl 4,08 мКи.

Методика введения Sr-89-Cl: раствор стронция-89 хлорида вводился внутривенно в объеме 4,0 мл в среднетерапевтической дозе 150 МБк (4,08 мКи) с соблюдением мер радиационной безопасности в специализированном отделении. Дозиметрический контроль проводился при помощи радиометра ДРБП-03. Контроль динамики накопления и выведения радиофармпрепарата в зонах метастатического поражения скелета осуществлялся с помощью компьютерно-сцинтиграфической системы, а для оценки изменений плотности костной ткани в очагах применялась рентгеновская  компьютерная остеоденситометрия до и после лечения. Регистрация сцинтиграфической  информации осуществлялась в первые 20 минут от начала введения в режиме динамической сцинтиграфии (с периодичностью 1 мин.), далее через 3 часа, на 3-и сутки и в течение курса  лечения стронцием-89 хлоридом с интервалом  15 дней в режиме статической сцинтиграфии (время исследования 10 минут).

Методика лучевой терапии: дистанционная лучевая терапия проводилась по паллиативной программе на аппаратах «Рокус» и «Агат-Р». Применялось локальное облучение зоны поражения с захватом видимого мягкотканого компонента и окружающих клинически интактных тканей на 2-4 см в стороны от видимого поражения (5). Варианты методик облучения выбирались в зависимости от клинической ситуации. При метастазах в позвонках использовалась двухпольная методика с клиновидными фильтрами или подвижные варианты. При метастазах в крестце применялись также два поля с клиновидными фильтрами или подвижный метод или одно прямое поле. Разовая доза облучения (РОД) в зависимости от режима фракционирования варьировала от 2 до 6,5 Гр,   СОД 26-46 Гр. В каждом случае выбор методики лучевой терапии осуществлялся с учетом локализации метастаза, распространенности и угрозе патологического перелома, риска развития лучевых реакций со стороны прилегающих органов, технических возможностей и прогнозируемой продолжительности жизни больного. При наличии множественных метастазов, проявляющихся клиническими симптомами, их облучение проводилось одновременно или последовательно, в зависимости от состояния больного. Если же очаг не проявлялся клиническими  симптомами, и имелись другие метастазы, определяющие клиническую картину, то облучение бессимптомных поражений не проводилось. Мы не использовали также лучевую терапию в тех случаях, где выявлялись зоны гиперфиксации РФП на сцинтиграммах без клинических и рентгенологических проявлений. Величина суммарной очаговой дозы определялась наступлением анальгезирующего эффекта, а также особенностями каждого случая. При благоприятном для жизни прогнозе суммарная доза доводилась до 26-46 Гр, в то время как в прогностически неблагоприятных случаях лечение прекращалось по достижении анальгезии или в связи с ухудшением состояния и появлением новых очагов.

90 больных в нашем исследовании получили лучевую терапию: в дозе 26 Гр – 49 (54,4%) пациентов, в дозе 36 Гр – 25 (27,8%), в дозе 46 Гр – 16 (17,8%).

Оценка эффективности осуществлялась после каждых 2 курсов химиотерапии, и после окончания лучевой терапии в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1987г.):

 - Полная регрессия (ПР) – исчезновение всех поражений;

 - Частичная регрессия (ЧР) – большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных очагов при отсутствии прогрессирования в других очагах;

 - Стабилизация – уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение менее чем на 25%;

 - Прогрессирование – большее или равное 25% увеличение размеров одного или более опухолевых очагов или появление новых поражений.

Размер опухолевых очагов определялся в соответствии с международным стандартом путем перемножения большего диаметра очага и его перпендикуляра. При наличии нескольких поражений их размеры суммировались.

Боли в костях мы оценивали в соответствии с модифицированной 5-ти бальной шкалой по Coleman et al., 1988 и 1991гг. Она представлена в таблице 3.

Таблица 3. 

Шкала оценки боли в костях.

 

Баллы

Боль в костях

0

Отсутствует

1

Слабая

2

Умеренная

3

Сильная

4

Нестерпимая

 

Перейти в оглавление работы >>>

 

Результаты и их обсуждение.

 

Эффективность терапии оценивалась в зависимости от морфологического типа опухоли. Для удобства чтения эти результаты объединены в таблицу 4.

Таблица 4.

 

Результаты ХТ и ГТ в зависимости от

морфологического типа аденокарциномы

 

                                                                                                                          Груп-пы

Морфологический  тип аденокарциномы

Число боль-ных

Частич-        ная регрессия

Стабилиза-ция

Прогресси-рование

 

Групп-па

А

Темноклеточная

15

-

9 (60%)

6 (40%)

Криброзного строения

11

-

3 (27,3%)

8

(72,7%)

Железисто-кистозная

8

-

3 (37,5%)

5

 (62,5%)

Всего больных в группе А

34

-

15 (44,1%)

19

 (55,9%)

 

Груп-па

В

Темноклеточная

18

-

4 (22,2%)

14

 (77,8%)

Криброзного строения

6

-

3 (50%)

3

 (50%)

Железисто-кистозная

7

-

3 (42,9%)

4

 (57,1%)

Папиллярная

4

-

3 (75%)

1 (25%)

Всего больных в группе В

35

-

13 (37,1%)

22

 (62,9%)

 

Груп-па С

Темноклеточная

7

-

2 (28,6%)

5

 (71,4%)

Светлоклеточная

9

4

(44,4%)

3 (33,3%)

2

 (22,2%)

Криброзного строения

5

-

3 (60%)

2

 (40%)

Всего больных в группе С

21

4

 (19%)

8 (38,1%)

9

(42,9%)

 

Из таблицы видно, что в группе А наиболее чувствительной к химиотерапии оказалась темноклеточная аденокарцинома – 60% стабилизации, в группе В наиболее чувствительной к гормонотерапии – аденокарцинома папиллярного строения (75% стабилизации), в группе С – светлоклеточная аденокарцинома (44,4% частичных регрессий). Достоверно большая эффективность лечения (р<0,05) получена только в группе С, при сравнении показателей стабилизации в группе А – 44,1% и группе В – 37,1% достоверных различий не получено (р>0,05).

Нами проводилась оценка результатов химиотерапии в зависимости от локализации опухолевых и/или метастатических очагов. Мы сочли возможным представить объединенные результаты в виде таблицы 5.

 

Таблица 5.

 

Эффективность лечения в зависимости от

локализации опухолевых очагов.

 

Локализация опухолевых очагов

Эффективность

Группа А

Группа В

Группа С

ЧР

Ст

ЧР

Ст

ЧР

Ст

Первичная опухоль

-

5 (21,7%)

-

5 (18,5%)

-

6

(42,9%)

Метастазы в кости

3

(8,8%)

12 (35,3%)

-

8 (22,9%)

4

 (19%)

9

(42,9%)

Метастазы в печень

-

-

-

-

-

2

(100%)

Метастазы в л/узлы

1 (12,5%)

3 (37,5%)

-

2 (15,4%)

4

 (80%)

-

Метастазы в легкие

-

-

-

-

-

-

 

Таким образом, в группе А наиболее чувствительными к лечению оказались метастазы в кости и метастазы в лимфатические узлы (частичная регрессия у 8,8% и 12,5%, соответственно), в группе С - также  метастазы в кости – 19% и метастазы в лимфатические узлы - 80%. Достоверно выше (р<0,01) эффективность схемы доцетаксел+преднизолон при воздействии на метастазы в лимфатические узлы – 80% против 12,5%. При сравнении результатов эффективности воздействия двух рассматриваемых комбинаций на метастазы в кости – различия недостоверны (р>0,05).

Важным показателем эффективности химиотерапии и гормонотерапии является снижение уровня ПСА и особенно снижение уровня ПСА более чем на 50%. Данные, указывающие на возможность воздействия различных схем лекарственного лечения и гормональной терапии, на регрессию уровня ПСА представлены в таблице 6.

 

Таблица 6.

 

Сравнительный анализ регрессии уровня ПСА при

различных вариантах лекарственного лечения ГР-РПЖ.

 

 

Группа А (1)

Группа В (2)

Группа С (3)

↓ уровня ПСА (а)

15

(44,1%)

9

(25,7%)

12

(57,1%)

↓ уровня ПСА >50% (б)

1

(2,9%)

4

 (11,4%)

6

(28,6%)

 

χ21-2а=1,6 р>0,05; χ21-3а=0,9 р>0,05; χ22-3а=2,4 р<0,05

χ21-2= 1,4 р>0,05; χ22-3= 1.5 р>0,05; χ21-3=2,5 р<0,05

 

Анализ регрессии уровня ПСА указывает на то, что наименее эффективной является схема митоксантрон+преднизолон, где снижение уровня ПСА более чем на 50% зарегистрировано в 2,9% случаев, а наиболее эффективной – схема доцетаксел+преднизолон, где снижение уровня ПСА более 50% составило 28,6% (р<0,05).

При изучении зависимости ПСА от различных факторов было выявлено, что значение ПСА после химиотерапии и гормонотерапии достоверно зависит от гистологического типа аденокарциномы. Так в группе А при темноклеточной аденокарциноме мы имеем самые низкие его значения (112,3 нг/мл, р<0,04), а при аденокарциноме криброзного строения – самые высокие (173,1 нг/мл); в группе В при темноклеточной аденокарциноме мы имеем самые высокие его значения – 149,9 нг/мл, а при аденокарциноме криброзного строения (р=0,01) и железистокистозной (р=0,02) – самые низкие – 87,8 нг/мл и 86,9 нг/мл, соответственно; в группе С мы также имеем самые высокие его значения – 260 нг/мл при темноклеточной аденокарциноме, а самые низкие – 64,4 нг/мл при светлоклеточной аденокарциноме (р=0,01). Таким образом, мы можем считать, что по гистологическому типу аденокарциномы можно в некоторой степени предсказать эффективность проводимой химиотерапии и гормонотерапии и степень изменения уровня ПСА. Однако, учитывая немногочисленность наших наблюдений, данное утверждение требует дополнительного исследования и подтверждения.

При наличии прогрессирования на фоне или после химиотерапии/гормонотерапии больным проводилась паллиативная дистанционная лучевая терапия. Эффективность лучевой терапии оценивалась в зависимости от морфологического типа опухоли. Результаты облучения по всем группам представлены в таблице 7.

Таблица 7.

 

Результаты паллиативной ДЛТ в зависимости от

морфологического типа аденокарциномы

 

Группы

Морфологический тип аденокарциномы

Число больных

Стабилизация

Прогрессирование

 

Группа А

Темноклеточная

15

5 (33,3%)

10 (66,7%)

Криброзного строения

11

5 (45,5%)

6 (54,5%)

Железисто-кистозная

8

6 (75%)

2 (25%)

Всего больных в группе А

34

16 (47,1%)

18 (52,9%)

 

 

Группа В

Темноклеточная

18

9 (59%)

9 (50%)

Криброзного строения

6

4 (66,7%)

2 (33,3%)

Железисто-кистозная

7

4 (57,1%)

3 (42,9%)

Папиллярная

4

1 (25%)

3 (75%)

Всего больных в группе В

35

18 (51,4%)

17 (48,6%)

 

Группа С

Темноклеточная

7

5 (71,4%)

2 (28,6%)

Светлоклеточная

9

5 (55,6%)

4 (44,4%)

Криброзного строения

5

-

5 (100%)

Всего больных в группе С

21

10 (47,6%)

11 (52,4%)

 

При сравнении уровней стабилизации в трех группах достоверных различий не получено (р>0,05), какой-либо закономерности в чувствительности того или иного типа аденокарциномы к облучению выявить не удалось.

При прогрессировании заболевания на фоне или после паллиативной ДЛТ больным проводилась радиофармакотерапия стронцием-89 хлорид. Количество инъекций могло варьировать от 1 до 3. Эффективность терапии стронцием показана в таблице 8.

 

Таблица 8.

Эффективность РФТ стронцием-89 хлорид.

                                                                                                                         

Группа

Количество больных

Стабилизация

Прогрессирование

А

34

10 (29,4%)

24 (70,6%)

В

35

14 (40%)

21 (60%)

С

21

9 (42,9%)

12 (57,1%)

 

Полученные различия между уровнем стабилизации во всех группах недостоверны (р>0,05), однако можно отметить тенденцию к увеличению уровня стабилизации в группе С, где проводилась химиотерапия по схеме доцетаксел+преднизолон.

В нашей работе проводилось изучение зависимости между эффективностью терапии стронцием и уровнем эффективности, полученным при проведении химиотерапии и дистанционной лучевой терапии. В группе А достоверной зависимости не выявлено, в группе В получена достоверная зависимость (р=0,01) между уровнем эффективности стронция и облучения, в группе С достоверной зависимости также не выявлено. То есть в нашей работе мы не смогли определить прогностические факторы, по которым можно с определенной долей вероятности предсказать результат РФТ стронцием.

В нашем исследовании проведена также оценка качества жизни пациентов. Оценка общего состояния больных выполнялась при помощи шкалы Карновского, оценка болевого синдрома – по модифицированной шкале Coleman et al. Динамика изменения индекса Карновского до и после химио- и гормонотерапии представлена в таблице 9.

 

Таблица 9.

Динамика изменения индекса Карновского

на фоне проведения ХТ и ГТ.

 

Группы

Среднее значение ИК

Конфиденциальный интервал

Достоверность

 

А

До ХТ

66,5%

95% CI=63,1-69,8

 

р=0,01

После ХТ

80%

95% CI=77,2-82,8

 

В

До ГТ

66,3%

95% CI=64,1-68,5

 

р=0,01

После ГТ

74%

95% CI=71-77

 

С

До ХТ

63,3%

95% CI =61,1-65,5

 

р=0,01

После ХТ

86,7%

95% CI=84,5-88,9

 

Таким образом, мы видим, что во всех группах после проведения химиотерапии или гормональной терапии отмечено достоверное улучшение общего состояния пациентов. При этом нами была получена обратно пропорциональная зависимость связи уровня ПСА после ХТ и индекса Карновского в группе А (р<0,04) и в группе С (р=0,01), чем ниже уровень ПСА, тем выше индекс Карновского.

Нами проводилась оценка изменения уровня болевого синдрома во всех группах после первого и второго этапов лечения. Объединенные данные по динамике изменения боли располагаются в таблице 10.

 

Таблица 10.

 

Динамика изменения боли в 3-х группах.

 

Группа

Вид терапии

Полная регрессия

Частичная регрессия

Без динамики

Всего больных

А

После ХТ

5 (14,7%)

10 (29,4%)

12 (35,3%)

34

  После ДЛТ

2 (5,9%)

15 (44,1%)

6 (17,6%)

В

После ГТ

-

12 (34,3%)

6 (17,1%)

35

   После ДЛТ

-

18 (51,4%)

11 (31,4%)

С

После ХТ

3 (14,2%)

6 (28,6%)

6 (28,6%)

21

 

Как видно из таблицы, после химиотерапии получен более высокий объективный эффект в группах А и С – 44,1% и 42,8%, соответственно, при этом в этих группах наблюдаются случаи полного исчезновения болевого синдрома, в группе В были зарегистрированы случаи только частичной регрессии болевого синдрома. Однако при сравнении уровней объективного эффекта во всех трех группах достоверных различий не получено (р>0,05).

Также в процессе и по окончании лечения изучались токсические реакции, связанные с ним. Анализ токсических проявлений был проведен у 86 (95,6%) пациентов. Оценка токсичности каждой из исследуемых схем химиотерапии, а также гормонотерапии, дистанционной лучевой и радиофармакотерапии стронцием произведена в соответствии с рекомендациями NCIC-CTG на протяжении всех лечебных курсов.

Нами осуществлена сравнительная оценка различных видов токсичности, по данным которых можно сделать вывод, что схема доцетаксел+преднизолон незначительно токсичнее схемы митоксантрон+преднизолон по уровню гематологической и  нефротоксичности, по развитию отеков и нейропатии. Однако, при применении антиэметиков и некоторых методов сопроводительной терапии обе схемы достаточно хорошо переносимы.

При проведении гормонотерапии касодексом были зарегистрированы токсические реакции, характерные для гормональных антиандрогенных препаратов, а именно: гинекомастия – 11,4%, приливы – 28,6%, боли в области грудной железы – 17,1%, тошнота – 8,6%. Степень их выраженности и количество значительно меньше, чем при проведении химиотерапии, поэтому токсичность терапии, проводимой в группе В наименьшая. Мы считаем, что такой вариант комплексной терапии (ГТ+ДЛТ+РФТ) имеет право на существование, его можно применять у пожилых и/или ослабленных больных, которые в силу своего общего состояния могут не перенести более токсичное лечение.

Сравнительный анализ токсичности, выявленный при облучении, был проведен у 70 (77,8%) больных. Полученные осложнения после проведения облучения сравнимы во всех трех группах, различия недостоверны (р>0,05). Можно считать, что проведение дистанционной лучевой терапии на втором этапе комплексного лечения пациентов ГР-РПЖ хорошо переносимо, уровень токсических реакций достаточно низок.

Сравнительный анализ токсичности радиофармакотерапии стронцием-89 был проведен у 66 (73,3%) больных. Как правило, токсические реакции проявлялись в виде гематологической токсичности: анемии, тромбоцитопении, лейкопении. Следует отметить, что во всех группах различия, полученные в уровне токсичности не достоверны (р>0,05). В целом же можно считать, что радиофармакотерапия хорошо переносима и может использоваться как этап комплексного лечения больных ГР-РПЖ.

Сравнив показатели общей выживаемости можно сказать, что все полученные различия достоверны, так наименьшая выживаемость получена в группе В – 10,2 месяца, в группе А – 16,1 месяц, в группе С – 19,2 месяца (р<0,05). Оценка медианы продолжительности жизни проведена в зависимости от эффективности терапии, а также в зависимости от морфологического типа опухоли.

 

Таблица 11.

 

Выживаемость больных.

 

Выживаемость

Группа А (мес.)

Группа

В (мес.)

Групп

 С (мес.)

Общая выживаемость

16,1

10,1

19,2

Медиана общей выживаемости

17,0

11,6

21,0

Медиана выживаемости при стабилизации на фоне ХТ или ГТ

 

16,3

 

12,4

 

19,6

Медиана выживаемости при прогрессировании на фоне ХТ или ГТ

 

15,7

 

9,8

 

18,6

Медиана выживаемости при стабилизации на фоне ДЛТ

 

17,8

 

11,3

 

20,2

Медиана выживаемости при прогрессировании на фоне ДЛТ

 

14,6

 

9,6

 

18,5

Медиана выживаемости при темноклеточной аденокарциноме

 

16,5

 

11,5

 

20,3

Медиана выживаемости при аденокарциноме криброзного строения

 

15,2

 

11,8

 

18,2

Медиана выживаемости при железисто-кистозной аденокарциноме

 

15,1

 

10,0

 

-

Медиана выживаемости при папиллярной аденокарциноме

 

-

 

9,3

 

-

Медиана выживаемости при светлоклеточной аденокарциноме

 

-

 

-

 

19,1

 

Сравнительный анализ медиан выживаемости при стабилизации заболевания на фоне химиотерапии и паллиативной ДЛТ показал достоверные различия (р>0,05), при этом наибольшая величина медианы выживаемости наблюдается в группе С – 19,6 месяцев и 20,2 месяца, то есть можно сказать, что наиболее эффективным является комплексное лечение с использованием химиотерапии по схеме доцетаксел+преднизолон.

При анализе медиан продолжительности жизни в зависимости от морфологического типа опухоли мы видим, что наибольшие показатели выявляются при темноклеточной аденокарциноме, то есть можно сделать вывод, что данный гистологический тип аденокарциномы имеет наиболее благоприятное течение и более чувствителен к терапии.

Таким образом, обобщая полученные данные, следует выделить основные положения, отражающие результаты лечения пациентов с диссеминированной формой ГР-РПЖ.

При проведении комплексного лечения, состоящего из трех этапов: I – химио- или гормонотерапия, II – паллиативная ДЛТ, III – радиофармакотерапия выявлено, что наибольшей эффективностью по сравнению с гормонотерапией обладает химиотерапия, при этом из двух рассматриваемых схем химиотерапии, наиболее эффективной является комбинация доцетаксел+преднизолон. Нам удалось выявить зависимость эффекта от вида комплексного лечения, от локализации опухолевых очагов. Была прослежена динамика изменения уровня ПСА и его зависимость от некоторых факторов.

При оценке качества жизни пациентов по изменению индекса Карновского и болевого синдрома во всех трех группах было отмечено достоверное увеличение индекса Карновского после проведения химио- или гормонотерапии. Полной регрессии болевого синдрома удалось достичь только в группах с химиотерапией, однако полученные различия по уровню объективного эффекта не являются достоверными.

Также мы оценили токсичность трех видов комплексного лечения, на фоне сравнимой токсичности, полученной при проведении лучевой терапии и радиофармакотерапии, незначительно большей токсичностью обладает схема доцетаксел+преднизолон на фоне большей эффективности.

При оценке выживаемости выявлена ее прямая зависимость от вида комплексного лечения и его эффективности: лучшие результаты получены в группе, где использовалась схема доцетаксел+преднизолон. При оценке медианы выживаемости в зависимости от эффекта химиотерапии, лучевой терапии и в зависимости от морфологического типа аденокарциномы наблюдается та же тенденция.

В заключении следует отметить, что:

Минимальная эффективность и выживаемость отмечена при использовании касодекса (150 мг в день) во второй линии гормонотерапии на первом этапе комплексного лечения пациентов с ГР-РПЖ.

При сравнении вариантов комплексного лечения на основе химиотерапии получено, что наибольшая эффективность и выживаемость выявлена при использовании комбинации доцетаксел+преднизолон, однако здесь отмечен незначительно больший уровень токсичности.

Выбор варианта комплексного лечения конкретному больному должен осуществляться с учетом эффективности и токсичности терапии, а также с учетом общего состояния пациента. Так вариант комплексного лечения на основе гормонотерапии касодексом больше подходит для пожилых и/или ослабленных больных.

Учитывая большую эффективность и выживаемость при проведении комплексного лечения на основе комбинации доцетаксел+преднизолон, мы считаем, что необходимо продолжить исследования в этой области, возможно, с использованием доцетаксела в комбинации с другими цитостатиками.

Учитывая достаточно хорошую эффективность и невысокую токсичность при проведении паллиативной ДЛТ и радиофармакотерапии, можно считать, что использование этих видов лечения в комплексе с системным воздействием увеличивает выживаемость и качество жизни больных с ГР-РПЖ. В связи с этим необходимо продолжить изучение этой проблемы с использованием различных методик, доз и режимов фракционирования при проведении облучения.

Перейти в оглавление работы >>>

 

 

Выводы.

 

1.      Учитывая достаточно хорошую эффективность и невысокую токсичность при проведении паллиативной ДЛТ и радиофармакотерапии стронцием-89 хлорид использование этих видов лечения в комплексе с системным воздействием в виде химиотерапии по схеме DP, увеличивает выживаемость и качество жизни больных ГР-РПЖ.

2.      При комплексном лечении ГР-РПЖ, где на II и III этапах терапии проводится паллиативная ДЛТ и радиофармакотерапия стронцием-89 хлорид, большая выживаемость и эффективность выявлена в группе С (схема  DP) при сравнении с группой А (схема МР) и группой В (касодекс): 19,2 мес., 16,1 мес. и 10,2 мес.; 57,1%, 44,1% и 37,1%, соответственно.

3.      При оценке качества жизни пациентов проводилось измерение уровня болевого синдрома, так наибольший объективный эффект после I этапа лечения получен в группе С (схема DP) – 44,1%, в группе А (схема МР) – 42,8%, в группе В (касодекс) – 34,3% (р>0,05), после II этапа лечения (ДЛТ) регрессия болевого синдрома сравнима во всех трех группах, достоверных различий не обнаружено.

4.      Качество жизни также оценивалось по изменению общего состояния пациентов, оценка которого проводилась по индексу Карновского после I этапа лечения, при этом в группе С (схема DP) среднее его значение составило 86,7%, в группе А (схема МР) – 80%, в группе В (касодекс) – 74%.

5.      Незначительно больший уровень токсичности выявлен при проведении комплексного лечения на I этапе которого проводилась химиотерапия по схеме DP, однако токсичность в целом не превышает 2-3 степень.

6.      Минимальная токсичность получена при использовании касодекса на I этапе комплексного лечения пациентов ГР-РПЖ в качестве II линии гормонотерапии – такой вариант терапии может быть рекомендован пожилым и/или ослабленным больным.

Перейти в оглавление работы >>>

 

Практические рекомендации.

 

  1. Разработанный нами алгоритм комплексного лечения с использованием новых лекарственных схем и последовательности введения методов комплексного лечения (паллиативной дистанционной лучевой и радиофармакотерапии) может быть с успехом применен в клинической практике онкологических учреждений для лечения тяжелой категории больных гормонорезистентным раком предстательной железы, в том числе у пожилых и/или ослабленных больных.
  2. Перед началом лечения, необходимо убедиться в отсутствии значительных отклонений в клинических и биохимических анализах крови пациента, общем анализе мочи.

3.      В период проведения терапии контроль показателей периферической крови и мочи должен проводиться не реже 1 раза в неделю, а при явлениях токсичности 3-4 степени лечение необходимо приостановить до нормализации показателей (0-1 степень).

Перейти в оглавление работы >>>

 

Список работ опубликованных по теме диссертации.

 

1. Каприн А.Д., Амосов Ф.Р., Ананьев А.П., Гафанов Р.А. Диагностика рака предстательной железы // Вопросы онкологии. – М., 1999. - № 1.- т.45-С.20-26.

2. Харченко В.П., Каприн А.Д., Ананьев А.П., Гафанов Р.А. Оптимизация методики направленной мультифокальной биопсии простаты в диагностике рака        предстательной железы // Материалы III-го Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ: "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний".- Москва, 1999. - С.91.

    3. Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А. Гормонорезистентный рак предстательной железы. Возможности лечения // Андрология и генитальная хирургия. –  М., 2001. -  №4.- С.13-18.

    4. Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А., Костин А.А., Подшивалов А.В. Химиотерапия гормонорезистентного рака простаты // Тезисы I конгресса профессиональной     асссоциации андрологов России. – Кисловодск, 2001. - С.35-36.

5.  Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А. Эффективность "стронция-89 хлорид " у  больных   гормонорезистентным раком предстательной железы // Материалы III-го Российского научного форума: "Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике 21 века". - Москва, 2002.- С.196.

6. Каприн А.Д., Гафанов Р.А., Костин А.А. Гормонорезистентный рак простаты. Принципы диагностики и лечения // Тезисы научных трудов. Приложение к журналу «Андрология и генитальная хирургия». – М., 2002.- №3.- С.169.

7. Каприн А.Д., Гафанов Р.А., Костин А.А.   Критерии диагностики и лечения гормонорезистентного рака предстательной железы // Материалы X Российского съезда урологов. – М­осква, 2003.- С.434.

Перейти в оглавление работы >>>

 

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России