Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N3.

 

Склеротический лишай (крауроз) как предрак вульвы.

Ашрафян Л.А.,Харченко Н.Вабаева Н.А, Степанова Е.В., Ивашина С.В.

Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ РФ (г. Москва).

 

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v3/papers/ashraf_v3.htm

 

Склеротический лишай вульвы диагностируется у 2-10% больных обращающихся за помощью в женскую консультацию, от 1/2 до 2/3 пациенток с данной патологией – женщины в постменопаузе [7].

Долгое время дистрофические процессы вульвы относили к предраковым. Первое сообщение о них появилось еще в 1875г. и принадлежало R.F. Weier. В 1966г. Jeffcoate Т.N.A. рассмотрел все доброкачественные повреждения вульвы, которые он назвал хронической дистрофией вульвы.

В отношении атрофических состояний наружных половых органов используются термины «крауроз», «склеротический лишай», «склеротический дерматит», «склерозирующий лихен», «атрофический вульвит», «гиперпластический вульвит», «простой хронический лишай», «синильная атрофия». Международное общество по изучению патологии вульвы (ISSVD) еще в 1972г., пытаясь определить общий подход к заболеваниям вульвы, предложило стандартную классификацию для неинвазивных заболеваний вульвы:

     1. Гиперпластическая дистрофия (без атипии, с атипией)

2.     Склеротический лишай

3.     Смешанная дистрофия – склеротический лишай с очагами эпителиальной гиперплазии (без атипии, с атипией)

Однако предложенная классификация подверглась существенной критике. В связи с выраженными различиями между клиническими и морфологическими диагнозами, в 1993г. Международным обществом по изучению патологии вульвы и Международным обществом по гинекологической патологии была принята новая классификация заболеваний вульвы, которая в настоящее время широко используется во всем мире, основывающаяся на патоморфологических изменений наружных половых органов.

I.         Доброкачественные поражения вульвы:

1.     Склеротический лишай

2.     Плоскоклеточная гиперплазия

3.     Другие дерматозы

II.        Вульварная интраэпителиальная неоплазия (VIN) – легкой, умеренной и тяжелой степени

В последние годы отмечается увеличение числа дистрофических заболеваний вульвы, на фоне которых в 9-49% случаев возникают злокачественные опухоли [6, 7, 8, 11, 16]. Соотношение рака вульвы на измененном и неизмененном фоне составляет 1:1 [6]. Увеличение частоты возникновения рака вульвы на фоне предшествующих дистрофических процессов позволяет считать эту проблему актуальной с позиции не только своевременной диагностики, но и профилактики злокачественных опухолей. Эффективно проводимая терапия является основой профилактики возникновения рака вульвы, занимающего в структуре злокачественных опухолей женских половых органов четвертое место (3-8%) [1, 8]. Очаги плоскоклеточной гиперплазии на кожно-слизистых покровах вульвы обладают значительно более выраженной потенциальной возможностью злокачественной трансформации - 43,5% [11]. Предшествующие нейродистрофические изменения наружных половых органов способствуют развитию мультицентричных очагов опухолевого роста. Рак вульвы, развившийся на фоне дистрофических процессов, характеризуется более медленным ростом, но частым развитием местных рецидивов [2, 3, 6, 14].

Данные по частоте клеточной атипии при дистрофии вульвы  также разнятся и составляют от 1,9 % до 8 % [8, 16, 17, 22, 23]. Атипия эпителия в 97,6% развивается в областях эпителиальной гиперплазии [17]. Внутриэпителиальная неоплазия является истинным предраком вульвы [13, 23].

Кожа вульвы относится к тканям с особо сильной гормональной зависимостью. Снижение содержания стероидных гормонов на фоне нарушения их гомеостаза играет важную роль в возникновении дистрофических процессов вульвы [2, 5, 14]. По данным многих авторов [3, 7, 11, 14], у больных дистрофическими процессами и раком вульвы обнаружена высокая частота гипертонической болезни, атеросклероза, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, заболеваний печени, то есть заболеваний вследствие нарушенного жирового, углеводного и других видов обмена веществ.

Немаловажное значение в развитии дистрофических изменений вульвы многие исследователи отводят состоянию нервной системы. По мнению Паллади Г.А. [12], первичным патогенетическим звеном в развитии хронических дистрофических поражений вульвы является нарушение в функционировании центральной нервной системы.

Рядом авторов [5, 11, 12, 14] изучено функциональное состояние эндокринной системы при дистрофических процессах вульвы. Исследованиями установлено уменьшение в крови гонадотропных гормонов, снижение функции щитовидной железы и коры надпочечников, нарушение гормонального равновесия в сторону снижения эстрогенных гормонов.

Таким образом, патогенез склеротического лишая затрагивает все звенья нейроэндокринной системы. Характер морфологических изменений вульвы в процессе старения женского организма сходен с таковыми при дистрофии, поэтому старческую инволюцию вульвы можно рассматривать как почву для развития этой патологии. Исходя из этого, не может быть эффективной патогенетической терапии данного заболевания, так как это должно быть лечением старости. 

Анализируя данную проблему, мы видим, что у всех женщин в постменопаузальном периоде в той или иной степени развиваются иволютивно-атрофические процессы, однако, лишь у части возникает типичная клиническая картина склеротического лишая вульвы. В свою очередь у женщин из этой группы только у небольшого количества возникает рак вульвы. Таким образом, нарушения в работе нейроэндокринной системы трактуются нами как фон, характерный для постменопаузы, а процессы, лежащие в основе возникновения склеротического лишая и рака вульвы, несколько иные, что и явилось темой наших исследований.

С развитием молекулярной биологии, вирусологии, иммунологии появилось много новых фактов, объясняющих ранее непонятные моменты в этиологии и патогенезе нейродистрофических изменений и рака вульвы. Исследования [7, 16, 22] показали, что у 70% больных дистрофией и раком вульвы имеется анамнестическая связь с вирусной патологией половых путей. Длительное вирусобусловленное изменение нервных ганглиев и способность вируса трансформироваться и разрушать нервные стволы может вести к снижению кровообращения и трофики, в частности, к нейродистрофическим изменениям вульвы [7, 22].

Материалы и методы

Нами было комплексно обследовано 174 женщины в постменопаузальном периоде, из которых 110 пациенток со склеротическим лишаем вульвы, составили основную группу, 64 пациентки без признаков патологии вульвы – контрольную группу. У 54 пациенток со склеротическим лишаем и 64 пациенток контрольной группы проведено изучение уровня эстроген - рецепторов в ткани вульвы.

Средний возраст обследуемых пациенток в основной группе составил 64,9 ± 0,2 года, в контрольной – 59,8 ± 0,5 года.

Длительность периода постменопаузы колебалась от 1 до 35 лет. Средняя продолжительность периода постменопаузы составила в основной группе 13,2 ± 0,6 лет, в контрольной группе 10,5 ± 0,3 лет.

У всех обследуемых пациенток был изучен индекс массы тела. Средний индекс массы тела составил в группе пациенток со склеротическим лишаем - 28,64 ± 0,3, в контрольной группе – 27,34 ± 0,21. В рамках нашего исследования мы придерживались классификации ВОЗ, где индекс массы тела 25-30 считается пограничным для нормальной массы и ожирения. Все наблюдения превышающие  индекс массы тела 30 для пациенток постменопаузального периода, расценивались как ожирение [10].

Ткань вульвы для исследования эстроген - рецепторов получали при ножевой биопсии. Реакцию с рецепторами считали отрицательной (-), если она обнаруживалась от 0% до 5-10% клетках, слабоположительной (+) – менее чем в ⅓ клеток – 10-20%, умеренно выраженной (+ +) – более чем в ⅓, но менее чем в ⅔ клеток – 20-40%, и сильно выраженной (+ + +) – более чем в ⅔ клеток - 50-100%.

Результаты исследования

За последние десятилетия накоплен большой опыт применения гормональной терапии, в том числе при лечении урогенитальной атрофии, дистрофии вульвы. Однако, эффективность этого лечения различна, что требует дифференцированного подхода в назначении препаратов для проведения гормональной терапии, с учетом состояния рецепторного аппарата.

Перед изучением рецепторного аппарата вульвы необходимо четко представлять, какие изменения происходят в дистрофически измененной ткани. Склеротический лишай характеризуется отеком и последующим фиброзом дермы, приводящим к атрофии эпидермиса. В клетках многослойного плоского эпителия может выявляться гиперкератоз, гликоген, как правило, отсутствует [5, 14].

Анализируя полученные данные, необходимо сразу отметить существенные различия уровня рецепторов в нормальной и дистрофически измененной ткани вульвы. К моменту формирования стойкой постменопаузы и далее на протяжении всего постменопаузального периода число наблюдений с высокой концентрацией эстроген-рецепторов в нормальной ткани вульвы относительно стабильны (36,2%, 31,0%, 33,3% соответственно).

 

 

 

Табл. 1       

Таким образом, у трети пациенток постменопаузального периода ткань вульвы сохраняет высокий уровень рецепторов вне зависимости от продолжительности постменопаузы.

 Совершенно иная ситуация складывается у пациенток со склеротическим лишаем вульвы. Количество наблюдений с высоким уровнем рецепторов составляет всего 3,7%, в то время как в неизмененной ткани вульвы этот процент достоверно выше – 33,5% (Р<0,01).

 Табл. 2                                            

По мере увеличения продолжительности постменопаузы растет количество эстроген - негативных результатов при склеротическом лишае, составляя в общей сложности 53,7% от всех исследований. Надо отметить, что количество наблюдений с умеренной концентрацией эстроген-рецепторов существенно не различается (Р>0,05) при склеротическом лишае и в группе контроля (7,4% и 6,4% соответственно). В то же время при дистрофических процессах вульвы по мере удлинения постменопаузы число таких наблюдений снижается, а в нормальной ткани вульвы - увеличивается.

При увеличении продолжительности постменопаузы отмечено незначительное уменьшение числа наблюдений с высоким уровнем эстроген - рецепторов с 36, 2% (менопауза < 5 лет) до 33,3% (менопауза > 15 лет) в нормальной ткани, а при склеротическом лишае: с 11,1% (менопауза < 5 лет) до полного их отсутствия при длительности постменопаузы более 15 лет.

Когда речь идет о вульве, как органе-мишени для эстрогенов, следует четко представлять те слои ткани вульвы, которые ответственны за реализацию гормонального эффекта, в клетках какого из слоев ткани вульвы сконцентрированы эстроген - рецепторы. Для этого мы изучили уровень эстроген - рецепторов в базальном слое, дерме, а также их возможное сочетание в различных слоях ткани вульвы (Табл. 3,4).

Нами установлено, что основной пул рецепторов, как в нормальной ткани вульвы, так и в дистрофически измененной, сконцентрирован в базальном слое.

Отметим тот факт, что как в нормальной ткани вульвы, так и при склеротическом лишае, с увеличением длительности постменопаузы появляются рецепторы в базальном слое и дерме, а также только в дерме. Так в неизмененной ткани вульвы обнаружена высокая концентрация эстроген - рецепторов в базальном слое и дерме в 3.4% наблюдений при менопаузе 5-15 лет и в 8,3% - при менопаузе более 15 лет.
ER+++ в дерме обнаруживаются при менопаузе > 15 лет в 16, 7% случаев.

 

Табл. 3

 

При дистрофических процессах в ткани вульвы высокий уровень рецепторов в дерме не выявлен, но имеется умеренное количество эстроген - рецепторов в базальном слое и дерме при продолжительности постменопаузы до 5 лет в 11,1% и в 4% при длительности ее от 5 до 15 лет. Низкие концентрации рецепторов эстрогенов в базальном слое и дерме и только в дерме обнаруживаются в разные сроки постменопаузы, но наибольший уровень их остается при постменопаузе более 15 лет: в нормальной ткани 5,6% и 16,7% соответственно, а в патологически измененной – 5% и 10% соответственно. Достоверные различия в локализации эстрогенных рецепторов в нормальной и дистрофически измененной ткани вульвы выявлены только в базальном слое эпидермиса при высоком уровне рецепторов. Для детальной интерпретации полученных данных необходимо проведение целенаправленных исследований.

 

Табл. 4

                                          * Р < 0,05 в сравнении с контрольной группой

Оценивая результаты наших исследований, представляется интересным проследить, существует ли связь между индексом массы тела и уровнем  эстроген-рецепторов в ткани вульвы. В качестве маркера эстрогенной насыщенности организма женщин в постменопаузе нами применено  исследование индекса массы тела. Избыток массы тела в постменопаузе, как субстрат продукции эстрона, является маркером гиперэстрогении.  Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность, в литературе чаще всего упоминается как «метаболический синдром». Наличие ожирения, гипертоническая болезнь, сахарный диабет второго типа – это триада признаков, характеризующих метаболический синдром. В развитых странах среди населения старше 30 лет распространенность метаболического синдрома составляет 10-30%, у женщин после наступления менопаузы это состояние резко возрастает.

 

Общеизвестно, что с возрастом падает реактивность тканей к действию гормонов, что связано в первую очередь со снижением числа специфических рецепторов в клетках, реагирующих на действие того или иного гормона. Проблема в том насколько синергичны процессы формирования гормональной и рецепторной недостаточности в постменопаузе.

Табл. 5

*Р<0,05 для группы контроля

Из таблицы 5 мы видим, что при наличии высокого и среднего уровня эстроген-рецепторов в ткани вульвы, имеет место приблизительно равное распределение пациентов с повышенным и нормальным индексом массы тела, как в нормальной, так и в дистрофически измененной ткани. При  низких уровнях или полном отсутствии эстроген-рецепторов, индекс массы тела соответствует нормальным значениям при склеротическом лишае  в 63% и в 69% соответственно. В группе контроля процент наблюдений с нормальным индексом массы тела, при низком уровне или отсутствии эстроген – рецепторов, несколько выше: 84,2% и 80% соответственно, однако, эти различия не достоверны (Р>0,05). Наряду с этим в обеих группах у достаточно высокого  процента пациенток имеется ожирение, при отсутствии  эстроген-рецепторов в ткани вульвы.

Список литературы

1.                 Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // Ленинград. Медицина. 1989. С. 464

2.                 Бохман Я.В., Койро М.А., Таджибаева Ю.Т. Злокачественные опухоли вульвы // Ташкент: Медицина, 1986. С. 1-16

3.                 Декстер Л.И., Нейштадт Э.Л. Изменения нервных волокон в тканях вульвы при краурозе и лейкоплакии // Вопросы онкологии. 1965. №9. С. 12-19.

4.                 Дильман В.М. Эндокринологическая онкология // Л. 1983.

5.                  Дистрофические заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Медпресс. 1999.

6.                 Жаров А.В. Особенности клинического течения  и хирургическое лечение больных раком вульвы // Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Челябинск, 1995г.

7.                 Кривец Н.А. Предрак и рак вульвы // Алма-Ата «Казахстан». 1983.

8.                 Малышев Л.Н. Диагностика и лечение крауроза вульвы. Л. 1989. С. 5.

9.                 Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П.  Заболевания наружных половых органов у женщин. Москва. «МИА». 2002

10.              Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. №2 (121). С. 82-87.

11.             Нагуло С.А. Сравнительная оценка клинического течения, эффективности лечения крауроза и лейкоплакии вульвы // Автореф. дис. канд. мед. наук. 1999. Уфа.

12.             Паллади Г.А., Штемберг М.И., Яковлева И.А. Крауроз и лейкоплакия вульвы // Акушерство и гинекология 1977. №2. С. 61-64.

13.             Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний // «СОТИС» Санкт-Петербург. 1994.  

14.             Штемберг М.И. Крауроз и лейкоплакия вульвы // Кишинев, 1980

15.              Becagli L., Scrimin F., De Salva D. et al. Hormone receptors in dystrophic and neoplastic vulvar disease. Preliminary consideration. // Clin. exp. Obstet. Gynecol. 1983; Vol. 23, 145-49 

16.      Di Salva P.J., Creasmann W.T., Rich W.M. An alternative approach to early cancer of the vulva//Am.J. Obstet. Gynecol., 1979, No. 133, 825-30

17.             Hart W.R., Norris H.F. Relation of lihen sclerosus et atrophicus of the vulva to development of carcinoma. Obstet Gynecol. 1975; 45:369

18.     Hendriks J., Wilkinson E.J. Vulvar lichen sclerosus: immunohistologic//J. Reprod. Med., 1994, Vol. 38, 37-40

19.     Hodgins M.B., Spike R.C., et al. Immunohistochemical investigation of  androgen, estrogen and progesterone receptors in vulva and vagina. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1998 Feb; Vol 105, No 2: 216-22

20.     Kaufman J.M. Pharmacokinetics of oestrogens and hormone replacement therapy// Gur. Menopause J. 1997; No 4, 14-22

21.     MacLean AB, Nicol LA, Hodgins MB Immunohistochemical localization of  estrogen receptors in the vulva and vagina // J Reprod Med  1990 Nov; 35(11):1015-6

22.     Micheletti L.,  Borgno G. at all. Cellular atypia in vulvar dystrophies // J of Reproduct Med, June 1988, Vol 33, No 6; 539-41

23.     Pinzger G., Heim K. et al. Diagnosis and therapy of vulvar dystrophy // Gynacol. Rundsch. 1991; 31 Suppl 2:225-9

 

 

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России